摘要
引言
青光眼是一种慢性进行性疾病，是导致失明的主要原因，尤其是在老年人中。持续使用降低眼内压（IOP）的治疗对于避免视力损害至关重要，尽管关于联合使用眼药水疗法的持续性的数据尚缺乏。本研究的目的是评估日本青光眼或眼高压患者对联合使用眼药水疗法的坚持情况。
方法
这项纵向队列研究分析了DeSC数据库中的匿名保险索赔数据。纳入标准为：2020年6月至2023年5月期间，在诊断当月开始使用降低IOP治疗的18岁及以上的青光眼或眼高压成人患者。主要研究结果包括：（1）开始使用卡托洛尔/拉坦前列素联合疗法的患者的治疗持续性（研究问题[RQ1]）；（2）根据眼药水瓶数和活性降低IOP成分的数量来判断治疗持续性（RQ2）；（3）根据眼药水瓶数来判断治疗持续性（RQ3）；以及（4）根据同时使用的不同降低IOP药物来判断治疗持续性（RQ6）。
结果
在开始使用卡托洛尔/拉坦前列素联合疗法的患者中（RQ1组，n=28,560），同时使用溴莫尼定/布林佐胺的360天持续性最高（23.0%），而同时使用利帕苏定的最低（16.5%）。与同时使用布林佐胺或利帕苏定/多佐胺相比，同时使用溴莫尼定的持续性中位时间更长（分别为148天、130天和117天）。随着活性降低IOP成分数量的增加，治疗持续性也有所提高（RQ2组；两瓶，n=160,481；三瓶，n=48,994），但随着眼药水瓶数的增加，治疗持续性下降（RQ3组；n=188,676）。β-阻滞剂与前列腺素F2α受体激动剂的联合疗法显示出最长的持续性趋势，而β-阻滞剂与碳酸酐酶抑制剂联合疗法则显示出最短的持续性趋势（RQ6）。
结论
这些发现表明，日本青光眼或眼高压患者对联合使用眼药水疗法的坚持情况可能因所使用的降低IOP方案而异。
引言
青光眼是一种慢性进行性疾病，是导致失明的主要原因，尤其是在老年人中。持续使用降低眼内压（IOP）的治疗对于避免视力损害至关重要，尽管关于联合使用眼药水疗法的持续性的数据尚缺乏。本研究的目的是评估日本青光眼或眼高压患者对联合使用眼药水疗法的坚持情况。
方法
这项纵向队列研究分析了DeSC数据库中的匿名保险索赔数据。纳入标准为：2020年6月至2023年5月期间，在诊断当月开始使用降低IOP治疗的18岁及以上的青光眼或眼高压成人患者。主要研究结果包括：（1）开始使用卡托洛尔/拉坦前列素联合疗法的患者的治疗持续性（研究问题[RQ1]）；（2）根据眼药水瓶数和活性降低IOP成分的数量来判断治疗持续性（RQ2）；（3）根据眼药水瓶数来判断治疗持续性（RQ3）；以及（4）根据同时使用的不同降低IOP药物来判断治疗持续性（RQ6）。
结果
在开始使用卡托洛尔/拉坦前列素联合疗法的患者中（RQ1组，n=28,560），同时使用溴莫尼定/布林佐胺的360天持续性最高（23.0%），而同时使用利帕苏定的最低（16.5%）。与同时使用布林佐胺或利帕苏定/多佐胺相比，同时使用溴莫尼定的持续性中位时间更长（分别为148天、130天和117天）。随着活性降低IOP成分数量的增加，治疗持续性也有所提高（RQ2组；两瓶，n=160,481；三瓶，n=48,994），但随着眼药水瓶数的增加，治疗持续性下降（RQ3组；n=188,676）。β-阻滞剂与前列腺素F2α受体激动剂的联合疗法显示出最长的持续性趋势，而β-阻滞剂与碳酸酐酶抑制剂联合疗法则显示出最短的持续性趋势（RQ6）。
结论
这些发现表明，日本青光眼或眼高压患者对联合使用眼药水疗法的坚持情况可能因所使用的降低IOP方案而异。在指数日期前的180天“回顾”期间，新发干眼症或干性角结膜炎的患病率在同时使用其他治疗药物的组别中相似（29.1–31.6%）。超过三分之二的患者（68.1–72.9%）最初在床位数少于20张的医疗机构接受治疗。绝大多数患者（99.1–99.7%）在门诊环境中接受治疗。表1显示了根据同时使用的药物，接受卡托洛尔/拉坦前列素联合治疗患者的基线和人口统计特征（RQ1队列）。
在RQ1队列中，治疗期间住院的患者比例从布林佐胺组的9.7%到溴莫尼定/布林佐胺组的12.9%不等（表2）。在住院患者中，住院中位时间为2.0至5.0天。在治疗期间，布林佐胺组有6.6%的患者接受了青光眼手术，多佐拉胺组为5.1%，利帕苏迪尔组为4.8%，布林佐胺组为3.6%，溴莫尼定组为3.2%。非青光眼眼科手术也很少见（3.0–4.9%），治疗期间活动性哮喘的发病率为2.6–3.4%。在治疗期间出现的新发干眼症或干性角结膜炎并发症在之前的180天内并不存在，发生在33.0–36.3%的患者中。这些并发症最常归因于干眼症（在27.3–29.3%的患者中）。只有3.2–4.1%的患者在回顾期间之前没有新发干眼症或干性角结膜炎。
除了RQ1队列外，还构建了其他队列来回答其他研究问题（RQs）。对于RQ2，160,481名患者被纳入双瓶组，48,994名患者被纳入三瓶组（补充图S1）。在双瓶组中，54,436名患者使用两种活性成分进行治疗，84,473名使用三种活性成分，21,572名使用四种活性成分。在三瓶组中，10,382名患者使用三种活性成分，28,709名使用四种活性成分，9903名使用五种活性成分。回顾期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率为25.7–32.4%（补充表S3）。在使用两瓶青光眼眼药水的患者中，治疗期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率在之前的180天内不存在，随着活性成分数量的增加而增加，从双活性成分组的29.7%增加到四活性成分组的33.6%（补充表S4）。同样，在使用三瓶青光眼眼药水的患者中，这些并发症的发病率也随着活性成分数量的增加而增加，从使用三种活性成分组的32.5%增加到使用五种活性成分组的35.9%。
RQ3队列包括188,676名患者，其中154,471名患者使用两瓶眼药水治疗青光眼，30,225名使用三瓶，3,980名使用四瓶（补充图S2）。回顾期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率为25.5–27.6%（补充表S5）。根据使用的青光眼眼药水瓶数分组的回顾期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率相似（两瓶组和四瓶组为29.9%，三瓶组为28.4%；补充表S6）。
对于RQ4，患者根据医疗机构规模进行分组，131,967名患者在床位数少于20张的医疗机构接受治疗，38,457名患者在床位数≥20至<500张的医疗机构接受治疗，18,235名患者在床位数≥500张的医疗机构接受治疗（补充图S3）。回顾期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率为24.9–29.1%（补充表S7）。治疗期间新发干眼症或干性角结膜炎并发症的发病率在之前的180天内不存在，为28.6–33.5%（补充表S8）。
RQ5队列包括45,293名在指数日期时正在接受二线治疗的患者（补充图S4）。回顾期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率为29.2%（补充表S9），而在治疗期间但在之前的180天内不存在的发病率为37.8%（补充表S10）。
对于RQ7，BB/FP FDC单药治疗队列包括80,995名患者，其中40,866名患者使用卡托洛尔/拉坦前列素治疗，20,988名使用噻莫洛尔/拉坦前列素治疗，8,048名使用噻莫洛尔/曲伏前列素治疗，11,093名使用噻莫洛尔/他氟前列素治疗（补充图S5）。在这个队列中，回顾期间新发干眼症或干性角结膜炎的发病率为17.4–23.1%（补充表S11），而在治疗期间但在之前的180天内不存在的发病率为20.8–28.2%（补充表S12）。
**主要结果：联合治疗的治疗持续性**
**基于卡托洛尔/拉坦前列素的双联治疗（RQ1）**
在180天时，根据同时使用的药物，卡托洛尔/拉坦前列素双联治疗的治疗持续性估计率在不同组别中有所不同，使用多佐拉胺的组别为37.6%，使用溴莫尼定/布林佐胺的组别为44.6%（图2）。在360天时，治疗持续性下降，使用溴莫尼定/布林佐胺的组别最高（23.0%），使用利帕苏迪尔的组别最低（16.5%）。在720天时，使用溴莫尼定/布林佐胺的组别最高（5.8%），使用利帕苏迪尔的组别最低（3.1%）。
**根据同时使用的药物，基于CAR/LAT的双联治疗的Kaplan–Meier持续性曲线（RQ1）**
治疗持续性的中位时间（即从治疗开始到50%的患者停止治疗或被删失的时间）在使用卡托洛尔/拉坦前列素加溴莫尼定/布林佐胺的患者中最长（148天；95%置信区间142–154天），其次是使用卡托洛尔/拉坦前列素加溴莫尼德的患者（148天；95%置信区间141–154天），而在使用卡托洛尔/拉坦前列素加多佐拉胺的患者中最短（117天；95%置信区间106–125天）。
**瓶数和活性降眼压成分的数量（RQ2和RQ3）**
根据处方中青光眼眼药水的瓶数和活性降眼压成分的数量，治疗持续性率有所不同（图3）。在使用两瓶眼药水的患者中，180天时的持续性率从双活性成分组的37.7%到四活性成分组的43.1%不等，360天时分别为18.9%和22.4%，720天时分别为4.4%和5.9%（图3a）。持续性的中位时间也呈现出类似的趋势，随着活性成分数量的增加而增加，从双活性成分组的113天（95%置信区间111–114天）增加到三活性成分组的124天（95%置信区间122–126天）和四活性成分组的137天（95%置信区间134–141天）。
**根据联合治疗中使用的活性降眼压成分数量，使用两瓶或三瓶眼药水的患者的Kaplan–Meier持续性曲线（RQ2）**
在使用三瓶眼药水的患者中，随着活性成分数量的增加，持续性率也增加（图3b）。180天、360天和720天的持续性率在四活性成分组（分别为34.7%、16.3%和3.6%）和五活性成分组（分别为34.5%、15.9%和3.8%）中高于三活性成分组（分别为30.3%、13.3%和3.0%）。同样，持续性的中位时间在四活性成分组（102天；95%置信区间99–105天）和五活性成分组（99天；95%置信区间94–101天）中也高于三活性成分组（89天；95%置信区间85–92天）。
**随着处方中青光眼眼药水瓶数的增加，治疗持续性率下降（RQ3）**
在180天时，两瓶组的估计持续性率从45.3%下降到三瓶组的42.3%，四瓶组的35.9%。360天时，各组的持续性率分别为24.9%、22.4%和17.9%，720天时分别为6.8%、6.5%和4.6%。持续性的中位时间也呈现出类似的趋势。使用两瓶眼药水的患者具有最长的持续性的中位时间（151天；95%置信区间149–154天），其次是使用三瓶眼药水的患者（134天；95%置信区间131–138天）和使用四瓶眼药水的患者（111天；95%置信区间105–118天）。
**同时使用不同降眼压药物（RQ6）**
当根据同时使用的不同降眼压眼药水评估持续性率时，360天时，使用BB（卡托洛尔）加FP（曲伏前列素）组合的患者具有最高的持续性率（27.0%；95%置信区间23.7–30.4；n=714），而使用BB（噻莫洛尔）加碳酸酐酶抑制剂（多佐拉胺）组合的患者具有最低的持续性率（11.6%；95%置信区间9.2–14.4；n=617；补充表S13）。这些药物组合的持续性的中位时间为曲伏前列素加卡托洛尔组169天，噻莫洛尔加多佐拉胺组57天。
**次要结果：其他因素的治疗持续性**
**医疗机构规模（RQ4）**
在较大的医疗机构接受治疗的患者中，治疗持续性率较低（图5）。在床位数<20张的医疗机构中，180天的持续性率为40.8%；在床位数≥20至<500张的医疗机构中为39.1%；在床位数≥500张的医疗机构中为34.7%。360天时，分别为20.5%、20.1%和17.2%；720天时分别为5.1%、4.9%和3.8%。持续性的中位时间也呈现出类似的模式。在床位数<20张的医疗机构接受治疗的患者中，持续性的中位时间为127天（95%置信区间126–127天）；在床位数≥20至<500张的医疗机构中为120天（95%置信区间119–120天）；在床位数≥500张的医疗机构中为95天（95%置信区间92–99天）。值得注意的是，治疗期间的青光眼手术率随着医疗机构规模的增加而增加（补充表S8）。
**一线降眼压治疗的时间（RQ5）**
在指数日期时正在接受二线治疗的患者中（n=45,293），180天、360天和720天的持续性率分别为41.1%（95%置信区间）、21.3%（21.0–21.7%）和5.3%（5.1–5.5%；补充图S6）。一线降眼压治疗的持续性的中位时间为127天。Cox比例回归分析显示，一线治疗时间较长与二线联合治疗的持续性增加显著相关（表3）。这意味着每增加一年的治疗时间，停药风险降低2.8%。
**BB/FP FDC单药治疗（RQ7）**
在使用选定的BB/FP FDCs进行单药治疗的患者中（n=80,995），180天的持续性率在所有组别中相似，从使用噻莫洛尔/拉坦前列素的53.0%到使用噻莫洛尔/他氟前列素的54.4%不等（补充图S7）。360天时，持续性率从使用噻莫洛尔/拉坦前列素的32.5%到使用噻莫洛尔/他氟前列素的34.3%不等；720天时，从使用卡托洛尔/拉坦前列素的9.6%到使用噻莫洛尔/他氟前列素的10.8%不等。持续性的中位时间从使用噻莫洛尔/拉坦前列素的202天（95%置信区间196–208天）到使用噻莫洛尔/他氟前列素的212天（95%置信区间204–222天）不等。
**讨论**
这项大型描述性队列研究考察了日本青光眼或眼高压患者接受降眼压眼药水联合治疗的真实世界治疗模式和持续性，包括年龄≥65岁的老年患者，这些患者已知青光眼患病率较高[12]。治疗选择和持续性可能受到常规实践中无法测量的临床因素的强烈影响。然而，由于缺乏与青光眼管理相关的关键临床变量（疾病严重程度、眼内压、视野状态）的数据，本研究的目的是探讨治疗持续性与同时使用药物模式之间的关系，而不是治疗效果和安全性。这些方案的360天持续性率较低（10–30%），并且似乎因治疗方案、眼药水中的活性降眼压成分数量、医疗机构规模以及一线治疗的先前持续时间而异。
对基于卡托洛尔/拉坦前列素组合的治疗（RQ1）的分析显示，当同时使用的药物是溴莫尼定/布林佐胺（23.0%）、溴莫尼定（21.1%）或布林佐胺（21.0%）时，360天的持续性率较高，而多佐拉胺（17.7%）或利帕苏迪尔（16.5%）时较低。这一观察结果的一个可能解释是，由于本研究的描述性性质，组间患者特征的差异可能影响了结果。例如，溴莫尼定常被用于治疗正常眼压性青光眼患者，这种疾病的在日本人群中发病率较高[13]，并且对于这类患者来说，耐受性比最大眼内压（IOP）的降低更为重要[14, 15]。此外，在正常眼压性青光眼患者中，青光眼性视神经损伤的进展速度较慢，因此需要更长的时间才能达到预期的治疗效果，这可能有助于延长治疗的持续效果。值得注意的是，本研究中使用的数据库中没有关于疾病类型、IOP和疾病严重程度的信息；因此，需要使用包含这些临床参数的数据来源进行进一步的研究。布林佐胺的安全性也较好，每天只需使用两次[14]，而多佐胺则需要每天使用三次[16]，这可能有助于提高治疗的持续效果，并解释了本研究中布林佐胺为何表现出更长的持续效果。此外，溴莫尼定/布林佐胺组合是唯一被评估为RQ1同时使用药物的复方制剂。接受卡托洛尔/拉坦前列素加溴莫尼定/布林佐胺（即两种眼药水中含有四种降眼压成分）的患者，由于能够更好地控制目标IOP，其治疗持续率可能更高，这与RQ2队列的研究结果一致。在本研究中，当使用β-阻滞剂（BB）和前列腺素类似物（FP）联合使用时，360天的持续率 tend to 更高，而当使用β-阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂联合使用时则不然（RQ6）。前列腺素类似物具有显著的降眼压效果[17]，常被用作青光眼或眼内高压的一线治疗[5]；同样，β-阻滞剂也常作为一线或二线治疗药物使用，尽管其降眼压效果不如前列腺素类似物[18]。在按眼药水瓶数和活性降眼压成分数量分析持续率（RQ2）时，含有更多活性成分的方案与更高的360天持续率相关。这不仅可能与治疗强度有关，还可能与治疗更晚期疾病的患者或接受更密切临床监测的患者有关。然而，增加治疗强度也与更高的角膜疾病发生率相关[19]，这强调了个性化治疗计划和定期监测耐受性和疗效的必要性。
相比之下，使用更多眼药水瓶数（RQ3）与较低的360天持续率相关。这一发现也与之前的研究结果一致[9]。使用更多眼药水瓶数可能会增加治疗负担并降低持续率，尤其是在老年患者或手部灵活性或认知能力较差的患者中。此外，使用多种眼药水可能会增加接触防腐剂（如苯扎氯铵）的机会，从而可能导致眼部表面毒性并导致治疗中断[20]。然而，在本研究中，随着眼药水瓶数的增加，新发干眼症或干性角结膜炎的发生率并未增加。总体而言，RQ2和RQ3的分析结果支持使用复方制剂（FDC）的临床合理性，因为这些制剂可以在一个瓶子中提供多种活性降眼压成分，并且与更好的治疗依从性相关[10]。按医疗机构规模分析时，随着医疗机构规模的增大，360天的持续率趋于下降（RQ4）。这些发现与之前的日本数据库研究结果相似[8]，可能反映了病情较重的患者更有可能前往大型医疗机构就诊，在这些机构中治疗更有可能得到复查。随访期间，大型医疗机构进行的青光眼手术数量较多，这也支持了这一解释。较长的初始一线治疗持续时间与二线联合治疗的持续率显著相关（RQ5）。这一发现也与之前的日本数据库研究结果一致[9]，可能表明初始治疗持续时间较长的患者病情进展较慢或治疗依从性更好。因此，初始治疗持续时间可以作为长期治疗行为的一个有用指标，较短的治疗持续时间可能表明患者有较高的早期停药风险，需要更密切的随访和咨询。
总体而言，本研究中观察到的360天持续率与之前的报告一致，这些报告显示现实世界中的青光眼治疗依从性普遍不佳[21]。一项系统评价报告称，平均1年的持续率为31%，不同研究的范围从10%到68%不等[21]。重要的是，我们的研究专门关注了多种药物联合治疗，这可能部分解释了我们观察到的相对较低的持续率。值得注意的是，降眼压药物的依从性差与青光眼患者的不良预后相关，提高依从性仍然是临床干预的关键目标[22]。支持治疗持续性的策略可能包括通过使用复方制剂简化治疗方案以及定期监测IOP和治疗效果。提高青光眼患者的健康素养[23]，以及对那些依从性较低的患者提供早期支持，也有助于改善治疗持续率。最后，我们研究了一部分接受β-阻滞剂/前列腺素类似物复方制剂单药治疗的患者（RQ7），这种组合在哮喘患者中是禁忌的。值得注意的是，在回顾期内，RQ7队列中有2.6-3.3%的患者有活动性哮喘，在使用β-阻滞剂/前列腺素类似物复方制剂治疗期间这一比例为3.0-3.6%，其中2.9-3.4%的患者接受了控制性治疗，0.5-0.6%的患者接受了缓解性治疗。这表明确实存在禁忌使用的情况。这些禁忌使用的比例与之前的队列研究结果相似（3.3%[24]），表明在开具含β-阻滞剂的组合药物时需要提高对禁忌症的意识。
本研究存在一些局限性，在解释研究结果时需要加以考虑。首先，由于本研究的描述性性质，没有对混杂因素进行校正。因此，无法确定治疗持续性与所考察变量（如成分数量和眼药水瓶数）之间的因果关系，因此应对研究结果持谨慎态度。其次，由于缺乏与青光眼管理相关的关键临床变量（如疾病严重程度、IOP测量值、青光眼亚型、疾病持续时间以及眼药水给药的具体方式），本研究仅限于考察治疗持续性与同时使用模式之间的关系。此外，数据来源未能捕捉到治疗中断的根本原因，也无法对青光眼亚型进行精确分类。最后，使用理赔数据可能会引入与研究人群相关的潜在偏差，因为这些数据主要反映了与大型企业及其家庭成员相关的投保人，可能不能代表整个日本人群。此外，虽然采用了180天的回顾期以减少重复计数，但无法追踪患者在保险转换过程中的情况。例如，当个体达到75岁时，他们可能有资格享受不同的保险覆盖，这可能导致某些患者被重复计算。
总之，在这项纵向队列研究中，日本青光眼或眼内高压患者使用联合眼药水治疗的治疗持续率似乎取决于降眼压治疗方案，大约1年后的持续率为10-30%。尽管治疗中断的原因有很多，包括哮喘患者使用β-阻滞剂等因素，但这些发现强调了在选择降眼压药物时考虑预期持续率的重要性，并支持采用策略来提高治疗持续性。特别是，使用复方制剂眼药水可以帮助减轻治疗负担并支持长期治疗持续性，这对于实现慢性青光眼管理的最佳效果至关重要。
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