ABCA1介导的脂质外流可抑制脊髓损伤后的氧化应激和神经炎症

摘要

脊髓损伤（SCI）会引发持续的炎症微环境，这会导致继发性组织损伤和神经功能障碍。然而，维持损伤相关吞噬细胞活化的代谢机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现富含脂质的微胶质细胞/巨噬细胞处于一种代谢应激的炎症状态，这种状态在SCI后出现，并探讨了脂质外排在这一过程中的作用。单核细胞和免疫富集的转录组分析显示，损伤相关吞噬细胞中的胆固醇转运和炎症通路出现协调性上调。在脂质转运蛋白中，ATP结合盒转运蛋白ABCA1在损伤后的各个阶段均被持续诱导。在Cx3cr1谱系细胞中条件性删除ABCA1会导致脂滴过度积累、活性氧生成增加、促炎细胞因子表达持续以及SCI后的运动功能恢复受损。为了针对这一通路进行治疗，我们进行了结构引导的虚拟筛选，发现小分子Z231是一种能够结合ABCA1的化合物。药理学激活ABCA1可以减少脂质积累、抑制氧化应激和炎症基因表达，并部分恢复暴露于髓鞘碎片中的微胶质细胞的线粒体代谢平衡。在体内实验中，系统性给予Z231可以减弱炎症信号并改善SCI后的功能恢复。综上所述，这些发现表明ABCA1介导的脂质外排是脊髓损伤后微胶质细胞代谢应激和神经炎症的关键调节因子，提示针对脂质代谢途径可能成为治疗SCI的潜在策略。