综述：眼睛中的活组织和死物体：J.C. van Dooremaal于1873年在《Albrecht Von Graefe的眼科学档案》中首次描述了眼睛的免疫特权现象

摘要
背景
眼睛的免疫特权被认为对眼前段和后段移植物的优异存活率具有重要贡献。虽然彼得·梅达瓦爵士（Sir Peter Medawar）从科学上证明了这一现象的存在，但J.C.范多雷马尔（J.C. van Dooremaal）博士早在1873年就提出了眼睛免疫特权的概念，并将相关研究发表在本期刊上。

方法
J.C.范多雷马尔1873年发表在《阿尔布雷希特·冯·格拉菲眼科档案》（Albrecht von Graefe’s Archiv für Ophthalmologie）上的德文论文被翻译成英文，并得到了免疫学家J.韦恩·斯特赖兰（J. Wayne Streilein）博士及其他眼科专家的评论。范多雷马尔博士的家人提供了关于作者本人的信息。

结果
范多雷马尔博士在担任荷兰政府慈善机构（现为联合国教科文组织遗产地）的军医期间，遭遇了严重的沙眼流行病。在寻找防治方法的过程中，他结识了乌得勒支大学F.C.唐德斯（F.C. Donders）教授的眼科诊所。随后他接受了眼科培训，并完成了关于将外来组织植入不同动物前房的论文研究。他观察到，将小白鼠的皮肤片植入狗的眼睛后，该皮肤片能够长时间存活并融入前房组织而未被排斥。据J.韦恩·斯特赖兰博士称，这是首次实验性地证明眼睛免疫特权现象的存在。

结论
J.C.范多雷马尔1873年的论文可被视为对眼睛免疫特权的首次描述。正如J.韦恩·斯特赖兰在2001年所写的：“范多雷马尔博士是免疫特权的奠基人——尽管当时免疫学尚未被发现。”

引言
免疫特权是指正常免疫反应无法发挥作用的状况：当抗原被引入具有免疫特权的部位时，要么不会引发免疫反应，要么引发的反应会受到局部抑制，效果远不如身体其他部位。典型的例子是非匹配角膜移植（尤其是层状移植）的异常良好存活率（Hori等人，2007年；Van Essen等人，2015年；Hos等人，2019年）。除了眼睛外，大脑和睾丸也是典型的免疫特权部位。1948年，梅达瓦爵士首次描述了将异种组织植入兔子前房后的长期存活现象，并创造了“免疫特权”这一术语（Medawar，1948年）。然而实际上，早在75多年前，荷兰乌得勒支大学F.C.唐德斯教授的学生雅各布斯·克里斯蒂安·范多雷马尔（Jacobus Christiaan van Dooremaal）就已经观察并发表了这一现象。

J.C.范多雷马尔的论文于1873年发表在柏林的《阿尔布雷希特·冯·格拉菲眼科档案》上，题为《Die Entwickelung der in fremden Grund versetzten lebenden Gewebe》。该论文描述了他为博士论文所做的实验工作，论文最初以荷兰文发表，并于1973年6月3日在乌得勒支答辩。第一作者是在整理莱顿大学图书馆的眼科书籍时偶然发现范多雷马尔论文的——当时图书管理员准备丢弃这些书籍。她看到其中一本名为《Levende weefsels en doode voorwerpen in het oog》的书籍，便向图书管理员请求借阅。她发现这本书是唐德斯教授的一名博士生撰写的论文，记录了在狗和兔子身上进行的一系列实验。后续研究表明，这篇论文曾以德文形式发表在《阿尔布雷希特·冯·格拉菲眼科档案》上。

最重要的实验是第四项：将小鼠皮肤片植入大狗的眼睛后，皮肤片成功存活并留在原位。类似的实验还有第三项和第六项，不过在这些实验中使用的可能是自体组织。由于第一作者之前曾在J.韦恩·斯特赖兰的实验室工作（斯特赖兰是该领域的世界专家），她于2001年通过电子邮件将这一发现告知了他。斯特赖兰热情回应：“范多雷马尔是免疫特权的奠基人——尽管当时免疫学尚未被发现。”他在论文《眼睛的免疫调节机制》（Progress Retinal Eye Res, 1999; vol 18, 357–370, https://doi.org/10.1016/S1350-9462(98)00022-6）中提到：“范多雷马尔观察到人类肿瘤碎片能在兔子前房中生长（而在其他部位则不会），这是前房具有免疫特权的初步证据；梅达瓦的实验正式将这一现象称为‘前房免疫特权’。莫梅尼（Maumenee）进一步利用梅达瓦的发现，证明角膜移植的成功得益于角膜的免疫特权性质（Maumenee，1951年）。”

影响
目前已知将组织植入前房会诱导系统性调节T细胞的产生，从而帮助角膜移植物和眼内肿瘤细胞存活（否则这些细胞会被排斥）。这种眼睛免疫特权现象是由多种被动和主动过程共同作用的结果：前房缺乏淋巴管、许多眼部组织上主要组织相容性分子表达较低、眼液和眼内细胞中含有免疫抑制分子，以及特定的主动免疫抑制机制。20世纪70至80年代，斯特赖兰和尼德科尔恩（Streilein/Niederkorn）的实验室阐明了这种所谓“前房相关免疫偏差”（ACAID）的机制（Streilein，1980；Niederkorn，1985；Clahsen等人，2023）。前房中的抗原被巨噬细胞捕获，这些巨噬细胞在含有TGFβ的前房液中孵化后通过血液运输至脾脏（Streilein，1981）。巨噬细胞与脾脏中的T细胞相互作用，产生调节T细胞，这些细胞能够抑制迟发型超敏反应的发生（Niederkorn，2019；Proctor）。

我们推测斯特赖兰是通过导师鲁珀特·E·比林厄姆（Rupert E. Billingham）了解到范多雷马尔的研究的。斯特赖曼在宾夕法尼亚大学医学院开始学术生涯时，曾是比林厄姆领导的医学遗传学系副教授，后来随比林厄姆前往德克萨斯大学西南医学学院。比林厄姆本人曾在伦敦大学学院师从彼得·梅达瓦爵士（Sir Peter Medawar），并共同撰写了关于免疫特权的重要论文（Billingham等人，1954）。斯特赖曼等人（1980）引用了巴克（Barker）和比林厄姆（1978）的论文，后者又提到了范多雷马尔的论文。不过斯特赖曼指出，最早的实验工作发生在20世纪40年代。

尽管梅达瓦的论文和比林厄姆的论文中均未直接引用范多雷马尔的研究，但范多雷马尔的工作在20世纪初就经常被引用（Von Tiesenhausen，1909；Hegner，1913；Keysser，1913；Beyer，1937；Lucké，1939）。20世纪50年代，移植免疫学家也已知这一现象：迈克尔·伍德鲁夫爵士（Sir Michael Woodruff，1950，1960）在著作中提到了范多雷马的论文：“关于前房，已有研究者报道了肿瘤和胚胎组织的异种移植以及肿瘤组织、胚胎组织和某些正常成人组织的同种移植成功案例。”该网站的使用最早由Van Dooremaal（1873年）进行描述。在2001年和2002年与Streilein通信期间，我们未能找到关于论文作者Van Dooremaal的个人信息，因此没有发表我们的研究结果。直到J.C. van Dooremaal的孙女Frédérique van Dooremaal联系到第一作者，情况才有所改变。Frédérique收集了相关信息，并在网上看到了第一作者在莱顿大学的演讲，演讲中提到了Van Dooremaal的论文（Jager 2016）。由于原始文本具有重要的历史价值，我们决定将这篇德文论文的完整英文翻译（在线版本）与作者的个人生平结合起来进行介绍。

**Van Dooremaal的生平**
Jacob Christiaan van Dooremaal于1837年出生于荷兰布雷达的一个船长家庭，1854年开始在海军军医学校接受培训，立志成为一名卫生官员。作为一名医疗官，他先后登上多艘蒸汽船，前往美国东海岸，在美国内战期间（1861年）保护荷兰商船的安全。1864年，他被派往荷属东印度群岛，1868年返回荷兰并在此结婚（见图1）。

**图1**
这幅肖像可能由Martinus Wilhelmus Liernur（1833–1891）于1879年绘制。

1868年，Van Dooremaal加入了Ommeren/Veenhuizen慈善机构，担任当地医生。这些所谓的“慈善殖民地”成立于1818年，旨在帮助贫困人群。2021年，这些殖民地被联合国教科文组织列为世界遗产。该机构向贫困者提供土地和住房，通过教授农业技能来改善他们的生活，使他们能够自给自足。此外，还为孤儿、乞丐和无业人员提供了住所。这些地方被称为“殖民地”，因为它们通常建在偏远地区，且附近没有商店出售酒精饮料。然而，由于许多人聚集在一起，这也导致了传染病的传播。

Van Dooremaal遇到许多患者，他们患有慢性沙眼或肉芽肿性眼病（一种伴有化脓性结膜炎的眼部疾病），随后可能发展为角膜炎。这些疾病在殖民地中长期存在，由于乞丐和孤儿同住一栋建筑，许多儿童因此感染。他向乌得勒支大学寻求建议，并决定成为一名眼科医生。1869年，他在乌得勒支大学注册入学（《乌得勒支学生年鉴》）。在与H. Snellen教授的合作中，他们提出了一个重要解决方案：将乞丐和孤儿分开安置在不同的建筑中。1870年妻子去世后，他决定再在该机构工作两年。1872年，他在全国性报纸上指出政府机构中的眼病问题：虽然通过将患者隔离并进行治疗，感染人数有所减少，但他呼吁政府不要关闭眼科诊所，否则疾病会再次蔓延（《Algemeen Handelsblad》，1872年9月17日）。

1872年至1873年间，Van Dooremaal在乌得勒支跟随F.C. Donders教授攻读博士学位。在此期间，他学习了临床护理知识。1873年，他在海牙定居，成为著名的眼科专家，并担任《Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde》的主编，继续研究传染病及其预防措施，尤其是牛痘疫苗。他多次会见了荷兰国王威廉三世的妻子索菲王后（《Het Vaderland》，1874年12月23日）以及比利时国王利奥波德（《Algemeen Handelsblad》，1892年9月25日），讨论疫苗的重要性。

除了经营自己的诊所外，Van Dooremaal还免费为患者提供服务，并担任斯海芬宁根监狱的医生。他治疗患有瘰疬的儿童——这是导致儿童被送入斯海芬宁根贫民浴场的常见原因。他还参与了多个儿童和盲人福利机构的工作，加入了荷兰医学促进协会（Nederlandse Maatschappij tot Bevordering der Geneeskunst）的董事会，协助组织了国王诞辰70周年及F.C. Donders教授的生日庆典。

1893年6月20日，Van Dooremaal因肺炎去世，享年55岁。许多朋友、军事同事以及他所属组织的代表和感激他的患者参加了他的葬礼，并在他的墓前献上了鲜花。

**Van Dooremaal的论文**
我们可以通过他的论文引言了解他的实验背景。J.C. van Dooremaal于1873年6月3日在荷兰乌得勒支完成了论文答辩。他在论文序言中写道：“在离开Ommerenschans和Veenhuizen慈善机构的眼科医生职位（任职四年）后，我希望在海牙成为眼科医生之前，先获得乌得勒支学院的医学博士学位。”1872-1873年冬季，他有幸参加了Donders教授每周三晚上举办的眼科研讨会，许多对眼科感兴趣的人都会参加。在一次研讨会上，他阅读了法国南锡大学教授Monoyer的文章《Epithélioma perlé ou margaritoïde de l’iris》（1872）。文章描述了一种眼睛损伤后，在虹膜上形成了类似珍珠的肿瘤。切除后发现肿瘤由角质化表皮细胞组成，其中含有颗粒状物质和胆固醇结晶。虹膜上还有另一个较小的肿瘤，看起来像珍珠，里面有一根毛发。这根毛发没有毛囊，显然是从外部嵌入眼睛的。

随后讨论了不同类型的虹膜囊肿。Rothmund（1871, 1872）区分了两种囊肿：一种由表皮细胞构成，另一种内部含有液体并覆盖有上皮组织。Rothmund认为这两种囊肿都是由于损伤引起的；Monoyer补充说，表皮囊肿是外伤导致的皮肤或毛囊植入，而其他囊肿可能是角膜结膜边缘松动的上皮细胞增生或虹膜部分闭合的结果。基于此，Donders提议进行一项研究：通过将异物（尤其是活组织）放入前房与虹膜接触，然后对眼睛进行解剖观察。

Van Dooremaal开始尝试植入各种异物，包括纸片、软木屑、冰雹颗粒、毛发以及活组织（如眼睑和眼球结膜、唇部黏膜、猫的骨膜和人类表皮）。他使用十二只兔子和三只狗作为实验对象（详见实验描述）。植入物通过细针插入虹膜，远离伤口并压在角膜上。实验结果发表在他的论文《Over de gevolgen van het invoeren van levende weefsels en doode voorwerpen in het Oog》以及von Graefe的《Archiv für Ophthalmologie》杂志《Die Entwickelung der in fremden Grund versetzten lebenden Gewebe》中。

如前所述，在第一作者将研究结果告知Streilein博士后，她提醒我们在她和Van Dooremaal的共同论文（Stein-Streilein 2002）以及Niederkorn（2019）的论文中提及Van Dooremaal的德文原文。尽管这些论文没有说明实验的背景，但其中提到了Van Dooremaal的贡献：“免疫特权的起源可以追溯到两个世纪前，当时荷兰眼科医生Van Dooremaal（1873年）的一项观察。为了研究白内障的病因，Van Dooremaal将多种异物和组织植入兔子的眼睛。虽然他未能发现白内障的真正原因，但他发现植入狗眼前房的小鼠皮肤移植片存活时间显著延长。直到75年后，Medawar重新发现了这一现象，并提出了“免疫特权”这一术语（Medawar 1948）。

**结论**：Van Dooremaal的论文《Die Entwickelung der in fremden Grund versetzten lebenden Gewebe》是首次描述眼睛免疫特权现象的文献，对现代移植免疫学和眼部免疫特权的研究具有重要意义，为这一领域奠定了基础。