**摘要**
**背景**
基于伏诺拉赞的双联疗法已被提出作为根除幽门螺杆菌的简化策略，但不同抗生素组合之间的头对头比较仍然有限。我们比较了基于伏诺拉赞的双联疗法与含铋的四联疗法（BQT）在疗效、安全性和依从性方面的差异。
**方法**
在这项随机对照试验中，幽门螺杆菌感染患者被随机分配（1:1:1:1）接受以下治疗方案：VA（伏诺拉赞20毫克，每日两次；阿莫西林1000毫克，每日三次）、VT（伏诺拉赞20毫克，每日两次；四环素500毫克，每日三次）、VM（伏诺拉赞20毫克，每日两次；米诺环素100毫克，每日两次）或VACB（伏诺拉赞20毫克，每日两次；阿莫西林1000毫克，每日两次；克拉霉素500毫克，每日两次；胶体次硫酸铋220毫克，每日两次），持续14天。主要终点是幽门螺杆菌的根除率，次要终点是不良事件的发生率和患者的依从性。
**结果**
全分析集（ITT）中的根除率分别为VA组83.0%（83/100）、VT组74.0%（74/100）、VM组82.0%（82/100）和VACB组83.0%（83/100）（p = 0.304）。按方案分析（PP）中的根除率分别为VA组90.2%（83/92）、VT组83.1%（74/89）、VM组88.2%（82/93）和VACB组92.2%（83/90）（p = 0.262）。总体而言，21.5%的患者出现了不良事件，各组间存在差异（VA组10.0%、VT组15.0%、VM组29.0%、VACB组32.0%；p < 0.001）；VM组中恶心和头晕的发生率较高，而VACB组中苦味和黑便的发生率较高。所有不良事件均为轻度或中度，未记录到严重事件。各组的依从性均较高且相似（VA组100.0%、VT组96.0%、VM组99.0%、VACB组99.0%；p = 0.107）。
**结论**
基于伏诺拉赞的疗法在根除率方面组间无统计学差异，并且总体依从性良好。在我们的研究环境中，VA组和VM组可能是实用的简化选择，而VT组作为经验性疗法的效力似乎较低。这些探索性发现需要在更大规模、具有足够统计功效的随机试验中得到验证。
**试验注册**
ClinicalTrials.gov (NCT07068607)
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**1 引言**
幽门螺杆菌感染在全球范围内仍然非常普遍，是慢性胃炎、消化性溃疡疾病和胃癌风险的主要因素[1]。因此，有效根除幽门螺杆菌对于减少相关疾病的负担至关重要。多项国家指南推荐使用含铋的四联疗法（BQT）作为经验性根除方案[2-5]。然而，其多种药物的组合、较大的服药负担以及治疗相关的不良反应可能会影响患者的耐受性和依从性[6-8]。因此，支持强效酸抑制的简化疗法越来越受到关注。基于阿莫西林的双联疗法已被纳入现代指南作为简化选项，2022年的中国指南进一步推荐高剂量阿莫西林双联疗法用于初始和补救根除治疗[5]。我们中心的先前随机研究表明，质子泵抑制剂（PPI）-阿莫西林和伏诺拉赞-阿莫西林（VA）双联疗法作为补救方案不逊于BQT，并且与较少的不良事件相关[9, 10]。伏诺拉赞是一种钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB），能够快速且持续地抑制胃酸分泌，促进了简化双联疗法的发展[11-13]。然而，阿莫西林并不适合所有患者，特别是对青霉素过敏或不耐受的患者。鉴于抗生素耐药性的不断演变，寻找具有低耐药潜力和良好药理特性的非阿莫西林类抗生素成为临床上的重要需求。在这些候选药物中，四环素类抗生素特别具有吸引力，因为它们在幽门螺杆菌中的耐药性一直较低。四环素是一种经典的抗幽门螺杆菌药物，而米诺环素是一种半合成的第二代四环素类似物，具有更高的脂溶性、更完全的口服吸收、更长的半衰期和更好的组织渗透性[14, 15]。从微生物学的角度来看，四环素类抗生素在幽门螺杆菌中的持续低耐药性在生物学上是合理的，因为高水平的四环素耐药性主要与16S rRNA四环素结合位点的突变有关，通常涉及特定的三碱基替换[16]。最近的研究显示伏诺拉赞-四环素（VT）和伏诺拉赞-米诺环素（VM）双联疗法取得了令人鼓舞的结果，但在未经治疗的患者中直接比较不同基于伏诺拉赞的双联疗法与BQT的结果仍然有限[17-22]。因此，我们进行了一项前瞻性、四臂随机对照试验，以比较这些疗法在根除疗效、安全性和患者依从性方面的表现。
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**2 方法**
**2.1 研究设计和伦理问题**
这是一项前瞻性、开放标签、随机对照试验，于2025年4月至2025年10月在第四军医大学第一附属医院进行。研究方案获得了机构伦理委员会的批准（KY20252096-F-1）。本报告遵循CONSORT声明。该试验在ClinicalTrials.gov（NCT07068607）上注册。
**2.2 研究人群**
符合以下所有标准的参与者有资格参加：（1）年龄在18至70岁之间；（2）通过至少一种经过验证的诊断方法确认当前患有幽门螺杆菌感染；（3）具有生育能力的女性，在筛查时妊娠试验结果为阴性，并同意在试验期间及最后一次服药后30天内使用可接受的避孕方法。符合以下任何一项标准的参与者被排除在外：（1）之前接受过任何抗生素方案的幽门螺杆菌根除治疗；（2）对任何研究药物有禁忌症或已知过敏；（3）存在严重的器官功能障碍和并发症，或严重/不稳定的心肺或内分泌疾病，研究者认为不适合参与；（4）在幽门螺杆菌检测前4周内使用可能影响检测结果的药物，如PPI或P-CAB；（5）孕妇或哺乳期妇女；（6）有上消化道手术史；（7）吞咽困难，无法口服药物；（8）有胃肠道出血或缺铁性贫血的证据；（9）过去一年内有药物或酒精滥用史；（10）使用全身性皮质类固醇、非甾体抗炎药、抗凝剂或血小板聚集抑制剂（阿司匹林≤100毫克/天）；（11）根据研究者判断，有可能影响依从性或安全评估的精神疾病；（12）在过去3个月内参与过其他临床试验；（13）拒绝签署知情同意书。
**2.3 随机化和治疗**
符合纳入标准的患者被随机分配到实验组（VA、VT、VM）和对照组（VACB），比例为1:1:1:1。随机化由第三方生成的随机序列完成，分配过程通过顺序编号、密封的不透明信封确保匿名性。治疗方案如下：
- **VA组**：伏诺拉赞20毫克，每日两次；阿莫西林1000毫克，每日三次
- **VT组**：伏诺拉赞20毫克，每日两次；四环素500毫克，每日三次
- **VM组**：伏诺拉赞20毫克，每日两次；米诺环素100毫克，每日两次
- **VACB组**：伏诺拉赞20毫克，每日两次；阿莫西林1000毫克，每日两次；克拉霉素500毫克，每日两次；胶体次硫酸铋220毫克，每日两次。伏诺拉赞和胶体次硫酸铋在早餐和晚餐前30分钟服用，阿莫西林、四环素、米诺环素和克拉霉素在餐后30分钟服用。
**2.4 幽门螺杆菌感染的诊断**
幽门螺杆菌感染通过根据临床情况选择的经过验证的方法进行诊断，包括13C/14C尿素呼气试验（13C/14C-UBT）、快速尿素酶试验（RUT）、幽门螺杆菌粪便抗原试验（HpSAT）或组织学检查。任何一项测试的结果呈阳性均确认当前存在幽门螺杆菌感染。根除效果在治疗完成后至少4周进行评估，并通过阴性的13C/14C-UBT结果确认。对于那些尽管治疗前13C/14C-UBT结果为阴性但基线感染通过RUT或组织学检查确认的参与者，通过阴性的HpSAT结果确认根除。
**2.5 随访和结果**
治疗前，所有参与者都被告知可能的药物不良反应，并提供了详细的用药说明。要求他们在日记中记录每日用药情况和不良事件。治疗结束时以及治疗完成后4周通过微信或电话进行随访。不良事件分为轻度（不影响正常活动的不适）、中度（足以影响正常活动的不适）或重度（需要停止治疗的不适）。患者依从性通过两种互补的方法进行评估：（1）在14天治疗期结束时自我报告剩余药片数量；（2）患者报告的用药日记。良好的依从性定义为服用了≥80%的处方药物。主要终点是幽门螺杆菌的根除率，使用意向治疗分析（ITT）和按方案分析（PP）进行评估。所有入组的参与者均纳入ITT分析。PP分析包括完成终点评估且没有严重违反方案规定的依从性良好的参与者。次要结果包括所有组的不良事件发生率和依从性。
**2.6 样本量计算和统计分析**
这是一项探索性的四臂随机对照试验，旨在比较几种候选疗法并确定具有有希望的疗效和安全性的方案。由于缺乏可靠的本地数据来支持预先指定的组间根除率差异或临床合理的非劣效性边际，因此没有进行正式的确认性样本量计算。相反，目标样本量是根据早期临床试验和一线幽门螺杆菌根除疗法的II期探索性研究确定的[23, 24]。因此，我们计划每组招募100名参与者，总共400名参与者。统计分析使用IBM SPSS Statistics版本25.0（IBM公司，美国阿蒙克）进行。连续变量根据需要以平均值±标准差或中位数（IQR）表示，并使用单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量以n (%)表示，并根据需要使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。主要疗效分析在ITT和PP人群中进行。对于四个治疗组之间的比较，进行了总体汇总检验；如果总体比较具有统计学意义，则进行Bonferroni校正后的成对比较。逻辑回归用于确定PP人群中与根除相关的因素，结果以OR和95%置信区间（CI）报告。所有检验均为双侧检验，p < 0.05被视为具有统计学意义。
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**3 结果**
**3.1 患者入组和基线特征**
共有400名参与者被随机分配到四个14天的治疗组（VA、VT、VM和VACB；每组100名）。排除失访或违反方案的患者后，分别有92名、89名、93名和90名参与者纳入按方案分析（图1）。四组的基线特征（包括年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒情况、内镜检查结果以及胃癌家族史）无显著差异（p > 0.05）（表1）。
**表1. 参与者的基线特征**
| 组别 | 年龄（岁） | 平均值±标准差 | 性别（男/女） | BMI（kg/m²） | 种族 | 教育程度 | 吸烟 | 饮酒 | 胃癌家族史 |
|------|---------|-----------|-----------|--------|---------|--------|--------|---------|------------|
| VA | 47.92±14.52 | 42/58 | 23.20±3.51 | 汉族/其他 | 大学及以上 | 是 | 82 | 8（8.0%） |
| VT | 48.29±13.75 | 48/52 | 23.03±3.20 | 95/5 | 34（34.0%） | 是 | 16（16.0%） |
| VM | 46.58±14.15 | 48/52 | 22.98±3.84 | 98/5 | 35（35.0%） | 否 | 27（27.0%） |
| VACB | 46.99±13.54 | 49/51 | 23.33±3.38 | 94/6 | 42（42.0%） | 否 | 24（24.0%） |
**3.2 幽门螺杆菌根除率**
在ITT分析中，VA组的根除率为83.0%（83/100；95% CI，74.2–89.8），VT组为74.0%（74/100；95% CI，64.3–82.3），VM组为82.0%（82/100；95% CI，73.1–89.0），VACB组为83.0%（83/100；95% CI，74.2–89.8），组间无显著差异（p = 0.304）。在PP分析中，VA组的根除率为90.2%（83/92；95% CI，82.2–95.4），VT组为83.1%（74/89；95% CI，73.7–90.2），VM组为88.2%（82/93；95% CI，79.8–93.9），VACB组为92.2%（83/90；95% CI，84.6–96.8），组间无显著差异（p = 0.262）（表2）。**组别**
ITT
PP
**根除率（n/N%）**
95% CI（%）
95% CI（%）
**VA组**
83/100（83.0%）
74.2–89.8%
83/92（90.2%）
82.2–95.4%
**VT组**
74/100（74.0%）
64.3–82.3%
74/89（83.1%）
73.7–90.2%
**VM组**
82/100（82.0%）
73.1–89.0%
82/93（88.2%）
79.8–93.9%
**VACB组**
83/100（83.0%）
74.2–89.8%
83/90（92.2%）
84.6–96.8%
**p值**
0.304
0.262
**缩写说明：**
VA组：伏诺拉赞-阿莫西林双联疗法；VACB组：铋四联疗法；VM组：伏诺拉赞-米诺环素双联疗法；VT组：伏诺拉赞-四环素双联疗法。
**3.3 不良事件与依从性**
在安全性人群中，21.5%（86/400）的患者发生了不良事件，且各组间存在差异（VA组10.0%，VT组15.0%，VM组29.0%，VACB组32.0%；p<0.001）。经Bonferroni校正的成对分析显示，VM组的不良事件发生率高于VA组，VACB组又高于VA组和VT组（所有校正后的p值<0.05）。VM组中恶心症状更常见，头晕症状在VM组中也比VA组或VT组更常见（所有校正后的p值<0.05）。VACB组中苦味更明显，而黑便症状在VACB组中比VT组或VM组更常见（所有校正后的p值<0.05）。其他不良事件较为罕见，各组间无显著差异（p值>0.05）。所有不良事件均为轻度或中度，未记录到严重不良事件（表3，表S1）。
**表3. 各组的不良事件与依从性**
| 组别 | 不良事件数量（n%） | p值 |
|------|------------|-------|------|
| VA | 10（10.0%） | <0.001 |
| VT | 15（15.0%） | <0.001 |
| VM | 29（29.0%） | <0.001 |
| VACB | 32（32.0%） | <0.001 |
**恶心** | 1（1.0%） | <0.001 |
| 呕吐** | 0（0.0%） | 0.211 |
| 腹痛** | 1（1.0%） | 0.098 |
| 腹胀** | 3（3.0%） | 0.796 |
| 便秘** | 0（0.0%） | 0.570 |
| 腹泻** | 1（1.0%） | 0.568 |
| 头痛** | 0（0.0%） | 0.109 |
| 头晕** | 1（1.0%） | <0.001 |
| 嗜睡** | 0（0.0%） | 0.296 |
| 皮疹** | 0（0.0%） | 0.390 |
| 苦味** | 2（2.0%） | <0.001 |
| 疲劳** | 0（0.0%） | 0.296 |
| 黑便** | 2（2.0%） | <0.001 |
| 发热** | 1（1.0%） | 0.568 |
| 依从性** | 100（100.0%） | 0.107 |
**依从性**
所有组的依从性均较高且相似（VA组100.0%，VT组96.0%，VM组99.0%，VACB组99.0%；p=0.107）（表3）。
**3.4 影响疗效的风险因素**
在PP人群（N=364；成功322例，失败42例）中，探讨了影响疗效的风险因素。在各治疗组中，胃癌家族史与根除失败无显著关联（p>0.05），但在整体PP分析中，有胃癌家族史的患者根除率较低（76.5% [26/34] vs. 89.7% [296/330]；p=0.042）（表S2和S3）。经多变量逻辑回归调整后，胃癌家族史仍与根除率降低独立相关（调整后的OR 0.40 [0.16–0.95]；p=0.039）（表S4）。
**4. 讨论**
在这项头对头研究中，我们比较了四种基于伏诺拉赞的治疗方案。在ITT分析和PP分析中均未观察到组间统计学上的显著差异。鉴于研究的探索性质以及样本量是根据早期试验和可行性考虑确定的，这些比较应被视为描述性估计，而非确证性证据。来自中国大陆和亚太地区的更广泛证据表明，对阿莫西林和四环素的初始耐药性总体较低[25, 26]。然而，在我们基于陕西的队列中，VA组的疗效优于VT组，这表明仅耐药模式可能无法完全解释各组间的差异。其他因素，包括阿莫西林在强酸抑制下的药效优势以及四环素对给药方案和吸收干扰的敏感性，也可能起到了作用。与Gao及其同事在青霉素过敏人群中报告的高根除率相比，VT组在我们的治疗初试队列中根除率较低[17, 18]。这些研究在患者人群、地区设置和四环素给药策略上存在差异。在Gao 2023年的真实世界探索性研究中，四环素剂量根据体重调整（体重<70公斤时每日三次，≥70公斤时每日四次），而Gao 2024年的随机试验使用固定剂量（每日三次，每次500毫克）[17, 18]。此外，四环素的吸收极易受到多价阳离子的螯合作用影响；即使依从性很高，无意中的同时摄入或给药时间的变化也可能显著降低生物利用度[15]。不同地区的饮食模式和体重分布差异也可能影响实际药物暴露和治疗效果。这些研究间的差异可能部分解释了我们队列中VT组根除率较低的现象。需要进一步的研究在不同环境中进行敏感性测试，以明确VT疗效的决定因素和可重复性。米诺环素的脂溶性更强，其吸收受食物影响较小；体外数据也表明幽门螺杆菌对米诺环素的耐药性通常较低[27]。这些因素可能部分解释了VM组在本次试验中疗效更稳定的原因，并支持进一步优化和评估VM[19-21, 28]。米诺环素引起的眩晕症状是公认的耐受性问题；随机证据表明，在含米诺环素的治疗方案中补充维生素B6可以减轻这一不良事件负担，而不影响根除效果，这一策略值得进一步评估作为提高耐受性的辅助措施[29]。在探索性PP分析中，胃癌家族史与根除率降低相关，即使调整治疗组后这一关联仍然存在。然而，特定治疗组的比较在统计学上不显著。因此，应将家族史视为整体分析中观察到的患者层面相关因素，而非特定治疗组效应的证据或治疗选择依据。由于这一发现来自探索性分析且亚组规模有限，需要在独立队列中加以验证。
**需要承认的局限性：**
1. 本研究未评估幽门螺杆菌菌株的抗菌敏感性，也未评估CYP2C19多态性等宿主因素。因此，当前结果反映了常规临床条件下经验性治疗的整体表现，但无法进一步确定根除率差异主要与抗菌耐药性、药物暴露还是个体宿主变异有关。
2. 每组约100名参与者的样本量是根据早期试验和可行性考虑确定的。该研究未进行正式的非劣效性检验，因此组间比较更适合作为探索性估计，不能排除未检测到临床相关差异的可能性。
3. 基线诊断和治疗后确认采用根据临床情况选择的验证方法，可能导致结果评估的异质性。
4. 开放标签设计可能影响了不良事件的报告和归因。
5. 所有研究中心均位于中国西北部，大多数参与者来自陕西及周边地区，这可能限制了结果的普遍性。需要更大规模的多中心研究在不同人群中验证这些发现。
**资金支持：**
本研究得到了陕西省卫生健康委员会（项目编号2024TD-06）和中华人民共和国科学技术部（项目编号2025ZD0545301）的支持。
**伦理声明：**
研究方案已获得第四军医大学第一附属医院伦理委员会（编号KY20252096-F-1）的批准。
**知情同意：**
所有患者均同意参与本研究并提供了知情同意。
**利益冲突：**
作者声明无利益冲突。
**数据可用性：**
支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，数据不对外公开。
