引言：脑刺激结果即使在相同的参数和目标下，也会在不同的试验中发生变化，这限制了其可重复性和临床转化。先前的研究表明，持续的脑状态，包括振荡和网络水平的活动，可以调节刺激效果，然而最可靠的预测特征及其在不同模态间的普适性仍不清楚。
材料与方法：研究人员分析了来自36名癫痫患者的同步高密度脑电图（hd-EEG）和立体定向脑电图（sEEG）记录，涵盖大约320个会话，包括超过10,000次单脉冲电刺激。刺激前自发活动和刺激后诱发反应之间的逐次试验关系在127个候选指标中进行筛选，之后主要分析限制在5个最可靠的关键指标（MOIs）。这些指标捕捉了信号动力学、同步性、功能连接性和复杂性，并在局部和全脑尺度上进行量化。
结果：刺激前脑状态在会话内解释了刺激后变异的很大一部分，sEEG中的平均解释方差（ρ2）高于hd-EEG（分别为17.6% vs 7.1%；最大值分别为85.0%和71.8%），并且也支持样本外预测，在sEEG会话和hd-EEG会话中平均分别有42.1%和19.0%观察到正向泛化。在两种模态中，全脑刺激前指标均优于局部指标。解释力也具有网络依赖性，并且在sEEG中遵循一种等级结构，初级系统具有最高的解释方差，而在高级网络中解释方差较低。回顾性和前瞻性闭环分析进一步汇聚表明，基于有利的刺激前状态进行条件性刺激可以减少刺激后反应的变异性。
结论：这项工作证实，刺激结果的逐次试验变异性并非纯粹的随机性，而是由持续的脑动力学系统性塑造的。这些发现将重点从固定的刺激设置转向了自适应的、状态感知的策略。通过识别能够解释和预测刺激反应的刺激前神经特征，并展示状态依赖控制的一致回顾性和前瞻性支持，本研究为实时监测和闭环神经调控提供了候选的生物标志物。这些结果共同支持了在研究和临床环境中开发更具可重复性和转化性的刺激方案。
研究背景与目的
脑刺激技术是研究神经机制和治疗神经系统疾病的有力工具。然而，其临床潜力受到一个基本问题的限制：即使在刺激参数和靶点完全相同的情况下，刺激效果在不同试验间也会发生不可预测的变化，这种变异性损害了诊断的精确性和治疗的可靠性。理解刺激变异性需考虑三个关键因素：刺激位置（解剖靶点）、刺激方式（刺激参数）以及至关重要的刺激时机（脑状态）。尽管神经影像学的发展已优化了靶点选择，刺激参数的优化也改进了参数选择，但对“何时刺激”这一时间维度的理解仍很欠缺。现有证据表明，刺激前的脑状态（如目标区域持续振荡的相位、刺激前的连接模式）可系统地影响诱发反应。然而，当前大多数闭环系统依赖简单的标志物（通常是单区域的振荡相位），而预测刺激结果的最佳特征仍是未知的。这引发了一个关键问题：持续脑活动的哪些方面最具预测性？为回答此问题，本研究系统性地量化了刺激前与刺激后脑动力学之间的逐次试验关系，将自发波动视为包含刺激反应个体差异预测信息的有意义信号。
本研究旨在通过分析来自耐药性癫痫患者的大量颅内和头皮脑电数据，系统检验四个关键预测：1) 自发脑状态能否可靠地预测跨试验的诱发反应；2) 全脑背景是否比单独的局部测量具有更大的解释力；3) 解释力是否因被刺激的脑网络而异；4) 针对特定的刺激前状态是否能减少刺激效果的变异性。研究结果旨在为状态依赖的刺激方案奠定量化基础，从而显著减少反应变异性并提高治疗精度。
研究方法概述
本研究数据来源于意大利Claudio Munari癫痫手术中心收集的开放数据集，包括36名接受临床刺激的耐药性局灶性癫痫患者。在同时记录立体定向脑电图（SEEG）和高密度脑电图（hd-EEG）期间，对同一电极上相邻立体定向触点对之间施加单相双相电脉冲。研究分析了来自约320个会话的超过10,000次单脉冲刺激，共包括11,070次SEEG刺激和10,088次hd-EEG刺激。数据预处理后，从每次试验的刺激前（-300 ms 至 -50 ms）和刺激后（0 ms 至 700 ms）时间窗提取特征。研究人员从127个候选指标中筛选，最终选定了五个代表性的关键指标（MOIs）进行分析，包括：零交叉率（ZCR，量化信号时间不规则性）、显著性（Salience，量化局部兴奋性异常）、锁相（Entrainment，量化网络水平神经同步）、流动性（Fluidity，量化功能脑网络的时变演化）和复杂性（Complexity，量化脑网络组织的信息丰富度）。此外，还计算了基于全局平均场（GMFA）的N2波幅作为补充的电生理标志物。刺激靶点被映射到经典的大规模脑功能网络（如默认模式网络DMN、背侧注意网络DAN等）。主要分析通过计算刺激前与刺激后指标在会话内跨试验的皮尔逊相关系数，量化二者关系，并采用留一法交叉验证评估样本外预测性能，同时进行了多种对照分析（如通道特异性自相关替代、遗留效应控制、循环试验偏移零分析）以确保结果稳健性。
研究结果
• 刺激前脑状态可预测刺激后反应 ：研究发现，刺激前脑状态在会话内可解释刺激后反应方差的相当一部分。平均而言，SEEG数据的解释力（平均ρ2 = 17.6%）显著高于hd-EEG数据（平均ρ2 = 7.1%），两者最大值分别可达85.0%和71.8%。样本外预测分析显示，刺激前状态能够泛化到新数据，在SEEG和hd-EEG会话中平均分别有42.1%和19.0%的会话表现出正向预测性能。这证实了自发脑活动包含关于个体对脑刺激反应的可预测信息。
• 全脑指标优于局部指标 ：无论对于SEEG还是hd-EEG，基于全脑（使用100%通道）计算的刺激前指标，在解释刺激后反应方差方面，均系统地优于仅基于刺激部位附近局部通道（如5%最近通道）计算的指标。这一优势不依赖于刺激后反应的空间范围。这表明，在预测刺激效果时，全脑的功能背景比局部的兴奋性状态更为重要。
• 预测能力具有网络特异性 ：刺激前状态的预测能力（解释方差）因被刺激的脑网络而异。在SEEG数据中，观察到一种等级模式：刺激初级感觉运动系统（如感觉运动网络SMN、视觉网络VIS）时，刺激前状态可解释的方差最高；而刺激更高级的联合皮层网络（如默认模式网络DMN、控制网络CON）时，解释方差较低。这提示不同脑网络对内部状态波动的敏感性或反应确定性存在差异。
• 状态依赖性控制可减少反应变异性 ：通过回顾性条件分析，研究人员发现，选择那些刺激前关键指标（如锁相、复杂性）处于较低水平的试验子集，其对应的刺激后反应的变异性（标准差）显著低于随机选择的同等大小的试验子集。此外，前瞻性的模拟闭环分析也表明，仅在检测到“有利”（即预测会产生更稳定反应）的刺激前状态时才触发刺激，可以显著降低刺激后反应的变异性。这为开发基于脑状态的、自适应的闭环刺激方案提供了直接证据。
讨论与结论
本研究通过大规模数据分析，确立了脑刺激结果的逐次试验变异性并非噪声，而是与刺激前时刻的自发脑动力学存在系统的、可预测的联系。研究证实了全脑功能背景在塑造刺激反应中的首要地位，揭示了预测能力的网络等级结构，并证明通过靶向特定刺激前状态（无论是回顾性还是前瞻性）可以有效控制反应变异性。
结论 ：这项工作证实，刺激结果的逐次试验变异性并非纯粹随机的，而是由持续的脑动力学系统性地塑造的。这些发现将焦点从固定的刺激设置转向了自适应的、状态感知的策略。通过识别能够解释和预测刺激反应的刺激前神经特征，并通过展示状态依赖控制的一致回顾性和前瞻性支持，这项研究为实时监测和闭环神经调控提供了候选的生物标志物。这些结果共同支持了在研究和临床环境中开发更具可重复性和转化性的刺激方案。
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