阿尔西埃伦·门德斯·达席尔瓦（Alciellen Mendes da Silva）|爱德华多·弗里泽拉·梅拉（Eduardo Frizzera Meira）|杰西卡·巴雷托·里贝罗·多斯桑托斯（Jéssica Barreto Ribeiro dos Santos）|迈克尔·鲁伯森·里贝罗·达席尔瓦（Michael Ruberson Ribeiro da Silva）
巴西圣埃斯皮里图联邦大学（Federal University of Espírito Santo）药品服务研究生项目，阿莱格雷（Alegre）29500-000
**摘要**
背景：
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，因此对有效且可及的治疗方案的需求日益增加。监管机构在评估和批准新的肿瘤技术方面发挥着核心作用。
**目标**
比较2020年至2024年间美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和巴西卫生监管局（ANVISA）批准的肿瘤药物，分析监管流程、创新特征、治疗趋势以及药物从获批到纳入巴西统一卫生系统（SUS）的时间间隔。
**方法**
本研究采用FDA、EMA、ANVISA和国家卫生技术整合委员会（CONITEC）公开的数据进行了回顾性分析。研究涵盖了该期间所有首次获批的肿瘤药物。评估了批准日期、开发商来源、独家权状态以及药物纳入SUS的所需时间。
**结果**
FDA共批准了73种肿瘤药物，其次是EMA（56种）和ANVISA（18种）。FDA与EMA之间的监管一致性较高，而ANVISA的批准延迟中位数为353天（相对于FDA）和336天（相对于EMA）。生物制剂和合成制剂之间的分布相对均衡，获批药物主要集中在总部位于美国的公司，并主要用于治疗肺癌、多发性骨髓瘤和乳腺癌。FDA和EMA的决策基于多种试验阶段和设计，而ANVISA更频繁地要求进行三期随机研究。这些药物纳入SUS的情况仍然有限。
**结论**
需要加强监管评估与卫生技术评估之间的整合，以减少不对称性并提高肿瘤创新在SUS中的及时可用性。
**政策总结**
不同监管机构在肿瘤药物批准方面的差异导致了巴西患者获得创新疗法的延迟。加强监管协调和与卫生技术评估的整合可能有助于实现SUS内的及时和公平获取。
**1. 引言**
癌症仍然是全球主要的死亡原因[1]。根据国际癌症研究机构（IARC/WHO）2020年全球癌症报告，发病率和死亡率都在稳步上升，预计未来二十年病例数将增加60%。这一趋势凸显了开发和推广更有效且负担得起的医疗干预措施的关键性[2]。
美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和巴西卫生监管局（ANVISA）在肿瘤疗法的许可方面起着关键作用。尽管这些机构都负有确保安全、有效性和质量的责任，但它们遵循不同的监管框架，这些框架在证据要求、方法严谨性和审查时间线上存在差异[3, 4, 5]。
这些监管差异直接影响全球对新疗法的获取。肿瘤药物的上市许可面临重大挑战，尤其是在提交申请时临床证据有限的情况下。由于市场策略，制药公司通常优先向美国提交申请；2002年至2021年间，约95%的肿瘤药物首先获得了FDA的全球批准[6]。
国家卫生技术整合委员会（CONITEC）就卫生技术是否纳入巴西公共卫生系统（SUS）向卫生部提供建议。这一过程基于卫生技术评估（HTA），优先考虑疗效、安全性和经济影响[7]。
国际批准、国家注册和SUS纳入之间的摩擦凸显了了解巴西监管周期的必要性。每个阶段都决定了癌症患者能够获得治疗的时间和方式。分析从国际标准到ANVISA注册和CONITEC评估的整个监管流程，对于识别阻碍巴西创新获取的延迟和不对称性至关重要。
本研究旨在分析2020年至2024年间FDA和EMA批准的肿瘤药物，确定随后由ANVISA注册的药物，并比较这些机构的批准时间线。此外，还研究了这些技术通过CONITEC在SUS中的提交和纳入情况。通过整合这些监管阶段，本研究提供了技术流动的全面概述，并指出了提高巴西卫生创新获取机会的途径。
**2. 方法**
2.1. 研究设计
这项比较性、回顾性、文献分析和描述性研究分析了连接国际批准、国家注册和巴西公共纳入的监管流程。每种药物可能在多个监管机构获得批准，每个批准可能对应一种或多种治疗适应症。根据分析维度，分别在药物、适应症和研究层面进行数据分析。
根据活性成分（国际非专利名称，INN）定义了独特的药物，以确保跨监管数据库的一致性并避免重复记录。
2.2. 纳入和排除标准
研究纳入了2020年至2024年间首次获得FDA、EMA和ANVISA全球监管批准的肿瘤药物。
2.3. 数据来源和搜索策略
系统地搜索FDA、EMA和ANVISA的官方平台，以识别研究期间批准的所有新型肿瘤药物。随后扩展到CONITEC数据库，以确定由ANVISA批准并提交HTA评估的药物及其可能的SUS纳入情况。搜索使用国际非专利名称（INN），必要时与商品名进行交叉参考。
2.4. 数据提取和变量
数据提取由一名研究人员完成，并由另一名审稿人独立验证。任何差异通过共识解决，以确保数据完整性和一致性。
关键变量包括活性成分、分子类型、三个机构的批准日期、解剖治疗化学（ATC）分类、主要治疗适应症、孤儿药资格、制造商总部以及SUS纳入状态。
根据ATC代码（I级和III级）对药物进行分类，以定义药理和治疗亚组。审查官方产品标签以确定临床适应症、孤儿药资格（基于低患病率）、分子类型（小分子化学物质 vs. 生物制剂）以及负责开发的制药公司的国籍。
研究队列由研究期间在三个监管机构获得批准的独特肿瘤药物组成。由于批准不是互斥的，每种药物可能被多个机构批准。因此，分析数据集围绕一组独特的药物构建，从中定义批准子组。
药物分为三类：仅由一个机构批准、由两个机构批准或由三个机构批准。这种结构允许评估个别机构的监管活动以及机构间的重叠程度，同时避免重复计数并保持监管批准的非独立性。
2.5. 统计分析
为了确定监管滞后，计算了以下机构间的时间间隔：FDA–EMA、EMA–ANVISA和FDA–ANVISA。待特定机构批准的药品被归类为“未批准”。连续变量以均值（标准差，SD）或中位数（四分位数范围，IQR）表示，而分类变量使用绝对频率和相对频率进行总结。由于本研究仅依赖公开可用的二手数据，因此无需伦理批准。统计分析使用Jamovi软件（版本2.6.44）进行。
通过系统比较FDA、EMA和ANVISA的决策来评估监管一致性。对于每种药物，从官方监管文件（FDA审查、EMA EPARs和ANVISA处方信息）中提取关于批准适应症、治疗线和临床证据的数据。
比较评估了适应症（人群、疾病、生物标志物）、治疗线（治疗定位）和临床证据（相同或等效研究）的一致性。结果根据这些要素的一致性程度被分类为一致、部分一致或不一致。
**3. 结果**
3.1. 监管比较概述
图1显示了各监管机构批准的肿瘤药物分布情况（n = 82种独特药物）。相当比例的药物涉及多个机构，尤其是FDA和EMA之间（n = 31；37.8%），其次是三个机构都批准的（n = 16；19.5%）。仅由FDA批准的药品占29.3%（n = 24），仅由EMA批准的药品占11.0%（n = 9），没有药品仅由ANVISA批准。
表1进一步展示了各机构批准比例的详细情况。从绝对数量来看，FDA批准的药品最多（n = 73），其次是EMA（n = 56），而ANVISA批准的药品较少（n = 18）。
表1. 2020–2024年FDA、EMA和ANVISA批准的肿瘤药物的比较监管特征
| 特征 | FDA（n = 73） | EMA（n = 56） | ANVISA（n = 18） |
|-----------------|---------|-----------|-------------|
| 仅由该机构批准的药品比例 (%) | 24 (32.9) | 9 (16.1) | 0 (0.0) |
| 由FDA和EMA共同批准的药品比例 (%) | 31 (43.1) | 31 (55.4) | — |
| 由FDA和ANVISA共同批准的药品比例 (%) | 2 (2.8) | 2 (11.1) | — |
| 由三个机构共同批准的药品比例 (%) | 16 (22.2) | 16 (28.6) | 16 (88.9) |
| A. 药品类型分类 | 生物制剂，n (%) | 33 (45.2) | 30 (53.6) | 9 (50.0) |
| 合成制剂，n (%) | 40 (54.8) | 26 (46.4) | 9 (50.0) |
| 负责首次上市授权的机构 | 72 (98.6) | 10 (17.9) | 0 (0.0) |
| B. 孤儿药资格 | 是，n (%) | 54 (74.0) | 39 (69.6) | 11 (61.1) |
| 否，n (%) | 19 (26.0) | 17 (30.4) | 7 (38.9) |
注：A、B和D部分的百分比基于每个监管机构批准的肿瘤药物数量计算。C部分的百分比基于2020年至2024年间至少被三个机构之一批准的82种肿瘤药物的总数计算。破折号表示不适用。
来源：作者根据2020–2024年FDA、EMA和ANVISA的数据编制。
从每个机构内部的比例来看，FDA的决策自主性最高，32.9%的批准是独家批准的；FDA和EMA之间有高度一致性，共有43.1%的FDA批准和55.4%的EMA批准。ANVISA与FDA的重叠程度较低（11.1%），且没有与EMA的独家重叠（0%）。值得注意的是，三个机构共同批准的药品占ANVISA总批次的88.9%。
在药品类型分类方面，生物制剂和合成制剂之间的分布相对均衡。生物制剂占FDA批准的45.2%，EMA批准的53.6%，ANVISA批准的50.0%，表明各机构的技术特征大致相似，尽管FDA中合成制剂略占多数（54.8%）。
分析负责首次全球上市授权的机构显示了FDA的核心作用，它首先批准了72种药物，占总批次的98.6%。相比之下，EMA在10个案例中首先批准（17.9%），而ANVISA没有主导任何首次批准。
关于孤儿药资格，大多数肿瘤药物在多个机构都具有孤儿药资格：FDA为74.0%，EMA为69.6%，ANVISA为61.1%。
3.2. 监管时间和批准延迟
表2分析了批准时间和机构间间隔。在FDA–EMA比较中（n = 47），FDA是第一个批准机构的44种药物中，这些药物随后获得EMA批准的中位时间为275天（均值 = 325天；标准差 = 273；四分位数范围 = 149–401）。在EMA首先批准的3种药物中，随后获得FDA批准的时间较短（中位数 = 63天；均值 = 88.7天；标准差 = 103；四分位数范围 = 32–133）。
表2. 2020–2024年各监管机构之间的批准时间线比较
| 机构对 | 两个机构都批准的药品数量 | 首次批准机构 | 时间间隔（天，标准差） | 中位数时间间隔（天，四分位数范围） |
|---------------|-----------------|------------|-----------------|-----------------|
| FDA–EMA | 47 | 44 | 325 (273) | 275 (149–401) |
| | | | | |
| EMA–ANVISA | 18 | 18 | 43 (342) | 353 (188–583) |
| | | | | |
| ANVISA–EMA | 0 | 16 | 41 | 336 (294–596) |
| | | | | |
| EMA–ANVISA | 16 | 10 | 41 | 336 (294–596) |
缩写：ANVISA，巴西卫生监管局；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；IQR，四分位数范围；SD，标准差。
注：分析包括每对机构都批准的药品。对于三个机构都批准的药品，分别对每对机构进行比较以评估相对批准时间。
“首次批准机构”指在每对比较中较早授予上市授权的机构。在FDA–EMA比较中，47种药品中31种仅由FDA和EMA批准，16种由三个机构批准。在FDA–ANVISA比较中，18种药品中2种仅由FDA和ANVISA批准，16种由三个机构批准。在EMA–ANVISA比较中，16种药品均由三个机构批准。破折号表示不适用；当该机构没有首次批准任何药物时，未计算汇总统计信息。来源：作者根据FDA、EMA和ANVISA 2020-2024年的数据编制。在FDA-ANVISA的比较中（n = 18），FDA在所有情况下都是第一个批准机构。ANVISA批准的中位时间为353天（平均值 = 437天；标准差 = 342；四分位数范围 = 188-583天）。没有ANVISA在FDA之前批准药物的情况。在EMA-ANVISA的比较中（n = 16），EMA在10个案例中首先批准了药物，随后ANVISA授权的中位时间为336天（平均值 = 415天；标准差 = 315；四分位数范围 = 294-596天）。相反，在6个案例中ANVISA是第一个批准机构，EMA批准的中位时间为102天（平均值 = 148天；标准差 = 134；四分位数范围 = 61.3-206天）。ANVISA在6个案例中先于EMA批准了药物，尽管在任何情况下它都不是第一个授予全球市场授权的机构，但在大约37.5%的由两个机构批准的药物中显示出时间上的优先性。
3.3. 各监管机构的关键试验阶段分布
共分析了62项由美国食品药品监督管理局（FDA）批准、56项由欧洲药品管理局（EMA）批准和34项由巴西卫生监管局（ANVISA）批准的研究，揭示了各机构之间临床证据概况的相关差异。需要注意的是，一种药品可能关联多种治疗适应症，因此，在不同监管机构内和之间可能存在支持不同适应症或多个证据包的关键研究。
在FDA的数据集中，晚期阶段的研究占主导地位，特别是第3阶段试验（n = 26），其次是第1/2阶段联合试验（n = 14）和调整后的第2阶段试验（n = 16）。仅第1阶段的研究较少（n = 4），更复杂的设计如第1b/2阶段（n = 1）和第2/3阶段（n = 1）也较少。
EMA表现出类似的分布，尽管总研究数量略少。第3阶段试验同样占主导地位（n = 23），其次是第1/2阶段（n = 13）和调整后的第2阶段试验（n = 13）。第1阶段试验（n = 4）的发生频率与FDA观察到的相同，而混合设计如第1b/2阶段（n = 2）和第2/3阶段（n = 1）则较少。
相比之下，ANVISA更侧重于确证性证据，第3阶段试验明显占多数（n = 19）。早期阶段的研究较少，包括第1阶段（n = 1）和第2阶段（n = 4），以及第1/2阶段（n = 8）和第1b/2阶段（n = 1）。有一项研究被归类为阶段未指定。这些模式在图2B中进行了总结。
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图2. 2020-2024年FDA、EMA和ANVISA批准的肿瘤药物的关键临床研究比较概况。A — 研究设计；B — 临床试验阶段。
3.3.1. 研究设计（随机化和对照）
关于方法学设计，FDA在随机化试验（n = 28）和单臂研究（n = 30，调整后）之间显示出相对平衡的分布，此外还有四项涉及多个队列的研究。
EMA呈现出几乎相同的概况，有27项随机化试验和28项单臂研究（调整后），以及一项涉及多个队列的研究。
ANVISA则显示出更高的随机化试验比例（n = 19）相对于单臂研究（n = 13），以及较少见的设计，如多个队列（n = 1）和平行队列研究（n = 1）。这些模式在图2A中进行了总结。
3.4. FDA-EMA监管趋同分析
比较分析包括了47种同时获得FDA和EMA批准的肿瘤药物记录，涵盖了总共62个适应症。结果从三个维度进行了评估：临床适应症、治疗线和证据（关键试验）。
3.4.1. 临床适应症
这一维度显示出监管机构之间高度的一致性。在62个适应症中，48个（77.4%）被归类为趋同，表明在目标患者群体方面完全一致。三个适应症（4.8%）被认为是部分趋同的，因为它们指的是相同的临床实体但在符合条件的亚组的具体性或范围上有所不同。
发现了两个分歧事件。每个事件对应于一个FDA适应症与其EMA对应适应症之间的不匹配，导致两对不一致的适应症（n = 4个适应症级别的单位）。
此外，还确定了五个仅FDA批准的适应症（8.1%），在研究期间没有相应的EMA批准。
3.4.2. 治疗线
治疗线维度在机构之间表现出最大的差异，分析了15个不一致的案例。
3.4.3. 证据（关键试验）
共有59个适应症适合进行证据分析，由于缺乏相应的EMA批准，因此排除了仅FDA批准的适应症。这种分析样本的减少反映了这一维度的配对结构，即比较是在FDA-EMA匹配的适应症级别进行的，而不是在个别机构记录级别进行的。
在可比较的适应症中，53个（89.8%）被归类为趋同，因为两个机构都基于相同的关键临床试验做出了监管决定。发现了一个不一致的案例（1.7%），反映了FDA和EMA在选择关键证据方面的单一差异。与临床适应症维度不同，这种分歧是在配对级别评估的，因此不会导致机构特定记录的重复计数。
3.5. FDA-ANVISA监管趋同分析
比较分析包括了18种同时获得FDA和ANVISA批准的肿瘤药物记录，涵盖了总共32个适应症。
3.5.1. 临床适应症
这一维度显示出中等到高的趋同水平。在32个适应症中，16个（50%）被归类为趋同，表明在目标患者群体方面完全一致。三个适应症（9%）被归类为部分趋同，它们共享相同的临床实体但在亚组的具体性或范围上有所不同，但疾病定义没有变化。
发现了一个真正的差异（3%），这与FDA × EMA比较中观察到的生物标志物相关差异相符：FDA将适应症限制在具有PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤上，而ANVISA采用了更广泛的HR+/HER2–人群，没有生物标志物要求。
此外，还确定了七个仅ANVISA批准的适应症（22%）和一个仅FDA批准的适应症（3%），这些适应症仅在一个机构获得批准，因此无法直接比较。三个适应症（9%）因标签状态无效而被排除在本次比较评估之外。
3.6. EMA-ANVISA监管趋同分析
比较分析包括了16种同时获得EMA和ANVISA批准的肿瘤药物记录，涵盖了总共29个适应症。
3.6.1. 临床适应症
这一维度显示出中等程度的趋同。在29个适应症中，15个（52%）被归类为趋同，表明在目标患者群体方面完全一致。三个适应症（9%）被归类为部分趋同，它们共享相同的临床实体但在亚组的具体性或范围上有所不同，但疾病定义没有变化。
发现了一个真正的差异（3%），反映了FDA和EMA在关键证据选择上的单一差异。与临床适应症维度不同，这种差异是在配对级别评估的，因此不会导致机构特定记录的重复计数。
3.6.2. 治疗线
这一维度显示出显著的异质性。共有13个适应症（41%）被归类为趋同，表明在治疗线定位上达成一致。七个适应症（22%）被归类为不一致，一个（3%）部分趋同，表明在条件扩展标准上存在差异。七个仅ANVISA批准的适应症（22%）、一个仅FDA批准的适应症（3%）和三个不适用的适应症（9%）限制了直接比较的范围。
3.6.3. 证据（关键试验）
这一维度显示出高度的趋同。在32个适应症中，17个（53%）得到了两个机构相同的关键试验的支持，表明在证据基础上有很强的一致性。三个适应症（9%）被归类为不一致，反映了依赖于不同的关键试验。七个仅ANVISA批准的适应症（22%）、一个仅FDA批准的适应症（3%）和三个不适用的适应症（9%）没有相应的比较证据。
3.7. 地理来源和治疗适应症
制药公司总部的地理分布显示美国占主导地位。在2020年至2024年间至少获得三个监管机构之一批准的82种肿瘤药物中，有62种由总部位于美国的公司赞助，占总数的75.6%。爱尔兰和荷兰分别占了六种（7.3%）和四种（4.9%）。法国和日本各占两种药物（2.4%），而德国、比利时、以色列、英国、瑞士和瑞典各占一种药物（1.2%）。
治疗适应症主要集中在医疗需求未得到充分满足的领域。肺癌获得了最多的批准（n = 17），其次是多发性骨髓瘤（n = 10）和乳腺癌（n = 7）。淋巴瘤（n = 6）和前列腺癌（n = 4）也是主要的关注领域（表3）。
表3. 2020-2024年FDA、EMA和ANVISA批准的新药的肿瘤治疗适应症。
治疗适应症 | 批准的适应症数量（%）
--- | -------------------
肺癌 | 17 (19.1) |
多发性骨髓瘤 | 10 (11.2) |
乳腺癌 | 7 (7.9) |
弥漫性大B细胞淋巴瘤及其变体 | 6 (6.7) |
滤泡性淋巴瘤 | 4 (4.5) |
淋巴母细胞白血病 | 4 (4.5) |
前列腺癌 | 4 (4.5) |
胃肠道间质肿瘤 | 2 (2.2) |
套细胞淋巴瘤 | 2 (2.2) |
黑色素瘤 | 2 (2.2) |
骨髓增生异常综合征 | 2 (2.2) |
卵巢癌 | 2 (2.2) |
膀胱癌 | 1 (1.1) |
胆管癌 | 1 (1.1) |
符合特定临床标准的胆管癌 | 1 (1.1) |
慢性髓系白血病 | 1 (1.1) |
皮肤鳞状细胞癌 | 1 (1.1) |
硬纤维瘤 | 1 (1.1) |
子宫内膜癌 | 1 (1.1) |
上皮样肉瘤 | 1 (1.1) |
食管鳞状细胞癌 | 1 (1.1) |
胃或胃食管交界腺癌 | 1 (1.1) |
2级星形细胞瘤或少突胶质瘤 | 1 (1.1) |
肝细胞癌 | 1 (1.1) |
HER2阳性胆道癌 | 1 (1.1) |
成人贫血的中度或高风险骨髓纤维化 | 1 (1.1) |
肝内胆管癌 | 1 (1.1) |
淋巴母细胞淋巴瘤 | 1 (1.1) |
边缘区淋巴瘤 | 1 (1.1) |
默克尔细胞癌 | 1 (1.1) |
胰腺腺癌 | 1 (1.1) |
儿童低级别胶质瘤 | 1 (1.1) |
原发性或继发性骨髓纤维化 | 1 (1.1) |
复发性或转移性宫颈癌 | 1 (1.1) |
复发性或转移性鼻咽癌 | 1 (1.1) |
难治性或转移性结直肠癌 | 1 (1.1) |
难治性或复发性神经母细胞瘤 | 1 (1.1) |
难治性Epstein–Barr病毒阳性移植后淋巴增生性疾病 | 1 (1.1) |
甲状腺癌 | 1 (1.1) |
注：频率代表批准的治疗适应症。一种药物可能被批准用于多个适应症。在分析的集合中，82种药物涵盖了89个批准适应症。百分比是使用批准适应症的总数作为分母计算的。由于四舍五入，百分比可能不会加总到100%。
3.8. 监管后路径和纳入SUSTable 4
详细介绍了唯一一个随后提交给CONITEC的ANVISA批准药物的监管后轨迹：Phesgo（pertuzumab/trastuzumab），这是一种固定剂量的生物制剂组合，包含pertuzumab和trastuzumab以及透明质酸酶。尽管国际批准路径相对较快——FDA在2020年6月批准，EMA在2020年12月批准——但ANVISA的批准直到2021年12月才获得。在提交纳入SUS之后，最终于2024年10月23日发布了负面决定。从首次全球批准（FDA）到CONITEC最终决定的间隔为1,577天，而从ANVISA注册到不予纳入决定的间隔为1,045天。**肿瘤学药物审批情况**
| 商品名 | 主要成分 | 来源 | 适应症 | FDA批准日期 | EMA批准日期 | ANVISA批准日期 | CONITEC提交日期 | 并入SUS日期 | 最终CONITEC决定日期 | 延迟时间1（天） | 延迟时间2（天） |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Phesgo | Pertuzumab + trastuzumab + hyaluronidase | 生物制剂 | 乳腺癌 | 2020年6月29日 | 2020年12月21日 | 2021年12月13日 | 是 | 否 | 2024年10月23日 | 1,577 | 1,045 |
**注释：**
- 延迟时间1是指FDA或EMA首次批准与国际市场上市之间的时间间隔；延迟时间2是指ANVISA批准与巴西最终决定之间的时间间隔。
- 来源分为生物制剂和合成/小分子产品。
**讨论：**
2020年至2024年间，肿瘤学药物的批准主要由FDA（73项）授予，其次是EMA（56项）和ANVISA（18项）。大部分获批产品获得了孤儿药资格。分析各机构之间的批准间隔发现存在系统性延迟，尤其是ANVISA（中位数353天，而FDA为336天，EMA为336天）。批准情况主要由美国公司主导（75.6%），主要集中在高发恶性肿瘤领域，如肺癌和多发性骨髓瘤。在ANVISA批准的药品中，只有一项提交给CONITEC但最终未被纳入SUS。
历史数据显示，1983年至2019年间，肿瘤学是孤儿药的主要治疗领域，占所有孤儿药资格的37%（1,910/5,099），且这一比例在后续几十年呈倍数增长[8]。在本研究分析的较新时期，82种获批的肿瘤学药物中有58种获得了孤儿药资格，占比70.7%，显示出孤儿药激励措施在肿瘤学研发策略中的重要性日益增强，这反映了癌症作为具有重大未满足需求的领域的优先地位，以及促进创新的监管和经济机制的扩展。
美国的监管框架（包括Hatch-Waxman法案和Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA)）旨在平衡创新激励与市场竞争，这些机制通过孤儿药独占权和优先审评机制使高风险私人投资更具吸引力[9]。2016年至2018年间，FDA针对最常见癌症的新药批准中，53%为针对晚期肺癌的口服蛋白激酶抑制剂单药疗法，2018年后还引入了四种肿瘤泛型疗法[10]。这与本研究发现的肺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌和淋巴瘤领域的药物批准集中现象一致。
FDA不仅保持了最高的批准数量，还拥有最多的独家授权，并几乎涵盖了所有全球首批批准的药物。Barreto等人[11]通过分析2019年至2024年间针对实体瘤的批准情况，量化了这种不对称性：FDA批准的199个独家适应症中，69.3%与EMA批准一致，62.3%与ANVISA批准一致。EMA表现中等，而ANVISA的批准数量最少，与其他机构的重叠较少，但其近一半的批准同时获得了FDA和EMA的认可。这种层级结构反映了全球药物研发格局的特点，而不仅仅是监管决策的结果。
监管框架的差异也是造成这种不对称性的原因之一。FDA和EMA的审批流程和证据标准不同，美国更倾向于使用加速审批机制，而欧洲的监管框架通常更为严格[12]。然而，审批时间不应仅作为监管效率的衡量标准。FDA的早期批准往往基于较弱的临床证据，这些证据转化为实际临床益处（如生存期或生活质量）的不确定性较大[11, 13, 14]。EMA和ANVISA的后期批准可能基于更成熟的数据，并反映不同的证据标准或当地卫生系统优先事项[11, 15]。此外，临床证据支持的差异也影响了审批结果。FDA和EMA的批准基于不同阶段的试验设计和类型，其中ANVISA更依赖确证性证据，这进一步表明审批时间的差异可能反映了不同的证据标准。
申办者的提交策略也影响了审批结果。由于美国市场潜力更大且定价条件更有利，申请通常首先提交给FDA，随后才提交给EMA和ANVISA[4]。由于EMA的文件提交时间较晚，其审查时包含的证据更为完整[4]。各机构接收申请的时间不同，这也影响了各自的审批结果[5]。因此，机构间的审批时间差异反映了监管、战略和结构因素的综合作用。
FDA、EMA和ANVISA在解读证据充分性标准和新技术临床定位方面存在差异。FDA在加速审批路径中可能依赖替代终点，而EMA则采用更正式的风险-收益评估，即使关键试验由多个机构共同进行[2]。Kashoki等人的研究也发现，在包含未接受过一线治疗患者的临床研究中，FDA倾向于将适应症限制在直接研究的人群中（通常是复发或难治性患者），而EMA则更倾向于扩大适用范围。诊断标准的制定和亚组分层（包括药物基因组特征和肿瘤亚型）的差异也导致了各机构间治疗定位的差异。
ANVISA的监管评估时机可能基于更完整的临床和监管证据，这反映了不同机构对相同数据集的评估阶段差异[11]。在巴西，ANVISA自1990年代末成立以来不断加强自身能力，包括加入国际协调委员会（ICH）并采用参考机构的评估结果[17]。巴西参与国际合作项目（如Project Orbis）也促进了肿瘤学评估的简化[18]。然而，从监管批准到患者实际使用之间的时间差涉及第二个决策层——卫生技术评估（HTA）。HTA由CONITEC负责，考虑成本效益和预算影响，以指导资源分配[19, 20]。
尽管FDA的批准数量最多，但FDA的独家授权比例最高，几乎涵盖了所有全球首批批准的药物[11]。Barreto等人[11]通过分析2019年至2024年间针对实体瘤的批准情况，发现FDA批准的199个独家适应症中，69.3%与EMA批准一致，62.3%与ANVISA批准一致。EMA表现中等，而ANVISA的批准数量最少，与其他机构的重叠较少，但其近一半的批准同时获得了FDA和EMA的认可。这种层级结构反映了全球药物研发格局的特点。
监管框架的差异也是造成不对称性的原因之一。FDA和EMA的审批流程和证据标准不同，美国更广泛使用加速审批机制，而欧洲的监管框架通常更为严格[12]。然而，审批时间不应仅作为监管效率的指标。FDA的早期批准可能基于较弱的临床证据，而EMA和ANVISA的后期批准可能基于更成熟的数据和不同的证据标准。此外，临床证据质量的差异也影响了审批结果。FDA和EMA的批准基于不同阶段的试验设计和类型，其中ANVISA更依赖确证性证据[11]。
申办者的提交策略也影响了审批结果。由于美国市场潜力更大和定价条件更有利，申请通常首先提交给FDA[4]。由于EMA的文件提交时间较晚，其审查时包含的证据更为完整[4]。各机构接收申请的时间不同，这也影响了审批结果[5]。因此，机构间的审批时间差异反映了监管、战略和结构因素的综合作用。FDA、EMA和ANVISA在治疗定位上的分歧可能反映了它们对证据充分性和新技术临床定位的不同理解。FDA在加速审批路径中可能依赖替代终点，而EMA则采用更正式的风险-收益评估，即使关键试验由多个机构共同进行[2]。
Kashoki等人的研究也发现，在包含未接受过一线治疗患者的临床研究中，FDA倾向于将适应症限制在直接研究的人群中，而EMA则更倾向于扩大适用范围。诊断标准和亚组分层的差异也导致了各机构间治疗定位的差异。ANVISA的监管评估时机可能基于更完整的临床和监管证据，这反映了不同机构对相同数据的解读差异[11]。
在巴西，ANVISA自1990年代末成立以来不断加强自身能力，包括加入国际协调委员会（ICH）并采用参考机构的评估结果[17]。巴西参与国际合作项目（如Project Orbis）也促进了肿瘤学评估的简化[18]。然而，从监管批准到患者实际使用之间的时间差涉及第二个决策层——卫生技术评估（HTA）。HTA考虑成本效益和预算影响，以指导资源分配[19, 20]。虽然监管机构评估安全性和有效性，但HTA还考虑了成本效益和预算影响[19, 20]。历史数据显示，2017年至2020年间，CONITEC批准了83项药物纳入申请，其中13项（15.66%）为肿瘤学药物[21]。在本研究期间，只有1项ANVISA批准的肿瘤学药物接受了CONITEC的评估，且没有一项被纳入SUS——但这并不排除2020年前批准的药品被纳入的情况。
Phesgo（Pertuzumab和trastuzumab的固定剂量组合）的案例说明了这一动态。尽管该药物具有操作优势（如简化用药流程和减少给药时间），但由于经济不确定性（成本效益分析结果低于支付意愿阈值，且五年预算影响较高）未被纳入SUS[22]。这反映了HTA框架的预期功能，而非系统性失败。监管批准并不等同于对公共卫生系统的经济价值，批准与实际使用之间的差异可能是有意为之且必要的。证据表明，即使技术具有临床效果，若在有限的预算下无法证明其价值，也可能不被采纳[23]。
肿瘤学创新的定价动态进一步加剧了这一矛盾。虽然监管激励措施（如孤儿药资格和独占期）促进了私人投资，但也导致了全球药品价格高涨，给卫生系统带来挑战[24, 25]。美国公司在研发中的主导地位和FDA在全球首批批准中的主导作用表明，当前框架主要反映了高收入市场的优先事项和经济条件，这对中等收入国家（如巴西）的药品可及性产生了影响。
本研究受到公开提交日期数据缺失的限制，无法直接评估监管效率，分析仅限于受机构和申办者策略影响的审批间隔。FDA、EMA和ANVISA在证据要求和透明度方面的差异也增加了比较的复杂性。此外，由于队列覆盖不全（尤其是近期和孤儿药），未能应用标准化临床效益评估框架（如欧洲医学肿瘤学会的临床效益量表），可能导致选择偏差。尽管如此，通过整合监管批准数据和CONITEC的后续HTA流程，本研究将分析范围扩展到了SUS内的完整使用过程。
**结论：**
2020年至2024年间，美国在全球肿瘤学创新中保持了主导地位，占申办公司的四分之三以上，FDA成为主要监管机构，拥有73项批准和大多数全球首批批准。相比之下，ANVISA的批准数量较少，审批间隔较长（中位数353天，FDA为336天），导致患者获得创新疗法的时间延迟，尤其是在肺癌、多发性骨髓瘤和乳腺癌等主要治疗领域。从公共卫生角度来看，获取障碍更为明显：研究期间提交给CONITEC的唯一肿瘤学药物延迟超过1,000天，最终未被纳入巴西统一卫生系统（SUS）。值得注意的是，这并不意味着这些年份没有肿瘤学药物被纳入SUS，因为2020年之前批准的药品可能已被纳入。
各机构在证据基础上表现出高度一致性，大多数批准基于相同的关键试验（尤其是FDA和EMA之间）。然而，这种一致性并未始终转化为临床定位的统一，治疗定位和目标人群的指定存在差异。此外，还发现了临床证据方面的差异：FDA和EMA的批准基于更为多样化的试验阶段和设计类型，其中包括更高比例的早期阶段和单臂研究；而ANVISA的批准则更侧重于第三阶段试验和随机化设计，这表明其在确认性证据方面的依赖程度相对更高。总体而言，这些结果强调了加强研究、监管审批和健康技术评估流程之间协调的必要性，以减少系统性不对称性、提高透明度，并确保治疗创新能够及时应用于巴西的肿瘤学诊疗中。
**资金**
本研究未获得任何外部资助。
**作者贡献声明**
Michael Ruberson Ribeiro da Silva：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、监督、方法学、数据分析、概念化。
Jéssica Barreto Ribeiro dos Santos：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化。
Alciellen Mendes da Silva：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、方法学、调查、数据分析、概念化。
Eduardo Frizzera Meira：撰写——审阅与编辑、可视化。
**关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明**
在准备本研究的过程中，作者使用了AI辅助的语言编辑工具来提升文本的清晰度和可读性。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
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