背景
免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）是一种罕见的自身免疫性疾病，以显著的肌肉受累为特征，通常与靶向信号识别颗粒（signal recognition particle, SRP）或3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, HMGCR）的血清自身抗体相关。尽管IMNM的临床表现、组织病理学特征和疾病分类已较为明确，但其发病机制仍未完全阐明。
目的
本综述旨在提供关于IMNM发病机制的最新概述。
结果
近期研究提示，遗传易感性、自身抗体、免疫细胞和炎症介质的异常活化以及程序性细胞死亡通路的失调在介导IMNM的组织损伤中发挥作用。抗SRP和抗HMGCR自身抗体是IMNM的病理学特征性抗体，被动转移动物模型已证实这些抗体直接介导肌肉损伤，其中补体活化在此过程中起关键作用。包括巨噬细胞、T细胞和B细胞在内的免疫细胞失调，以及诸如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等炎症细胞因子，共同促成了炎症微环境并放大了组织损伤。此外，程序性细胞死亡也参与了IMNM的发病。坏死性凋亡可能在IMNM的肌纤维损伤中发挥重要作用，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的表达水平与肌肉疾病严重程度相关。焦亡和内质网应激-自噬通路也被报道参与IMNM的发病。
结论
IMNM是一种独特的自身免疫性肌病，由致病性的抗SRP和抗HMGCR自身抗体驱动，并涉及免疫细胞、炎症细胞因子和多种细胞死亡通路的多方面免疫失调。进一步阐明这些机制可能有助于开发针对IMNM的新型治疗策略。
1. 引言
特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies, IIMs）是一组影响骨骼肌和包括皮肤、肺、胃肠道和心脏在内的多个器官的系统性自身免疫性疾病。IIMs是一个异质性家族，包含多种临床、组织病理学和血清学特征不同的亚组，包括皮肌炎（dermatomyositis, DM）、多发性肌炎（polymyositis, PM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM）、抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome, ASS）和免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）。IMNM的特征是近端肌无力、血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）水平显著升高，以及肌肉病理显示显著的坏死和再生，而淋巴细胞浸润较少。IMNM的分类经历了重大演变，从最初被视为PM或DM，到2004年欧洲神经肌肉中心（European Neuromuscular Centre, ENMC）将其定义为IIM的一个独立亚型。随后，2010年发现的抗HMGCR抗体进一步扩展了IMNM的分类，并提供了新的诊断标志物。近期研究将IMNM进一步分为三个亚组：抗SRP阳性、抗HMGCR阳性和血清阴性。尽管IMNM的发病机制尚未完全明确，但近期的研究强调了遗传、环境、免疫和非免疫机制在其病理生理学中的作用。本综述旨在全面讨论遗传风险、环境因素，以及自身抗体、免疫细胞、炎症介质和程序性细胞死亡机制在介导IMNM肌肉病理中的作用。
2. IMNM的临床特征与组织病理学发现
2.1 肌肉表现
超过三分之二的IMNM患者通常呈急性或亚急性（<6个月）起病。大约80%–90%的患者在病程早期出现显著的近端肌无力，常表现为下蹲困难和手臂上举受限。然而，部分患者也可能出现远端肌无力。IMNM的肌无力通常为双侧对称性，但约有10%–20%的患者表现为不对称无力。血清CK水平显著升高是IMNM的一个重要特征，常超过正常上限的10–30倍。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）在T2加权和短时反转恢复序列上显示高信号，提示水肿和炎症。肌电图（electromyography, EMG）则显示小波幅、短时程、多相运动单位电位，以及肌肉易激惹性增加。
2.2 肌外表现
尽管IMNM主要表现为肌肉组织炎症和损伤，但也与多种肌外表现相关，包括间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）、心肌受累、皮疹、吞咽困难、关节炎、发热和雷诺现象。ILD在抗SRP阳性IMNM中（13%–45%）比抗HMGCR阳性病例（<5%）更常见。与ASS和抗黑素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5）阳性DM不同，IMNM患者的ILD通常较轻。心肌受累表现为心律失常和左心室舒张功能障碍。值得注意的是，近期研究报告了IMNM中皮肤表现的患病率相当高（15%–56%）。由口咽/食管受累引起的吞咽困难可能作为IMNM的首发症状并迅速进展。
2.3 组织病理学发现
肌肉活检是诊断血清阴性和不典型IMNM的重要工具。超过90%的IMNM患者可观察到不同程度的肌纤维坏死，通常呈弥漫性分布，偶见肌束膜旁聚集。三分之二的IMNM患者中可观察到再生的肌细胞，同样呈弥漫性分布。坏死和再生的肌纤维在抗SRP阳性IMNM中比抗HMGCR阳性IMNM中更常见。IMNM中的炎症浸润主要由超过80%病例的肌内膜CD68阳性巨噬细胞组成。超过一半的患者存在CD4阳性T细胞，位于肌内膜和血管周围区域，而CD8阳性T细胞稀少且缺乏颗粒酶B表达。一个关键的病理学特征是主要组织相容性复合体I类分子（major histocompatibility complex class I, MHC-I）在血管和非坏死纤维中的表达上调，在抗SRP阳性IMNM中呈散在分布，而在抗HMGCR阳性变异中呈聚集性或弥漫性分布，而MHC-II表达极少。膜攻击复合物C5b-9的沉积是诊断标志，与坏死肌纤维相关，并主要散在地定位于非坏死肌纤维的肌膜。自噬相关蛋白p62在IMNM肌肉活检中呈阳性表达，在散在的坏死纤维内肌浆中呈现弥漫、细点状、均匀的模式。相反，I型干扰素通路激活标志物粘液瘤抗性蛋白A（myxovirus resistance protein A, MxA）在IMNM中很少表达（<2%），鉴于其在DM中阳性率更高，MxA有潜力作为鉴别诊断IMNM与DM的标记物。
3. 基于抗SRP和抗HMGCR自身抗体的疾病亚型分类
3.1 抗SRP阳性IMNM
抗SRP自身抗体于1986年首次在PM患者血清中发现。其靶抗原是一个通用的核糖核蛋白复合体，由6个分子量分别为72、68、54、19、14和9 kDa的多肽链以及一个7SL RNA分子组成。该复合体在蛋白质合成中起关键作用，确保新生肽被准确靶向到内质网进行折叠、修饰和最终分泌。抗SRP阳性IMNM在IIM患者中的患病率约为5%–18%，在亚洲人群中的患病率高于高加索人。该病主要影响40-50岁的女性，约占青少年IIM的2%–5%。与抗HMGCR阳性IMNM相比，抗SRP阳性患者肌肉症状更严重，包括更高的CK水平、更明显的无力和更广泛的肌纤维坏死。
3.2 抗HMGCR阳性IMNM
2010年，Christopher-Stine等人首次通过免疫沉淀在IMNM患者中发现了针对200 kDa和100 kDa蛋白的自身抗体，称为抗P200/100抗体。次年，同一研究组确认100 kDa靶抗原是HMGCR，这是胆固醇合成中HMG-CoA向甲羟戊酸转化的关键酶，也是他汀类药物抑制的靶点。抗HMGCR阳性IMNM在IIM患者中的发生率约为6%–12%。在青少年IIM中，抗HMGCR阳性IMNM罕见，患病率约1%，且通常病情严重、治疗困难。有假说认为他汀类药物触发了抗HMGCR阳性IMNM的发展。患者中使用他汀类药物的比例存在显著的种族差异。有趣的是，未使用他汀类药物的患者通常更年轻，非白人种族比例更高，且更多出现吞咽困难。除了他汀类药物，饮食或环境暴露也可能与抗HMGCR抗体产生和IMNM相关。
3.3 血清阴性IMNM
大约20%的IMNM患者为血清阴性，其人口统计学特征和临床表现与血清阳性患者相似。然而，与血清阳性IMNM相比，血清阴性IMNM伴有结缔组织病的频率更高。多项研究报告，大多数血清阴性IMNM患者在免疫抑制治疗后获得满意的疗效。
4. 免疫发病机制
4.1 遗传因素
先前研究表明，IIM的遗传风险因素主要位于人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）区域。同样，多项研究也发现特定的HLA等位基因与IMNM的易感性增加显著相关。抗SRP阳性IMNM与HLA基因的关联性似乎具有种族特异性。在亚洲人群中，尤其是在日本和韩国，抗SRP阳性IMNM与HLA-DRB1 * 14:03和HLA-DRB1 * 08:03等位基因存在强关联。相反，在高加索人中未发现统计学上显著的关联。目前，大多数与抗HMGCR阳性IMNM相关的遗传数据来自小规模队列。HLA-DRB1 * 11:01等位基因与成人抗HMGCR阳性IMNM强相关，当携带者暴露于他汀类药物时，相关性显著增强。此外，HLA-DRB1 * 07:01与青少年患者的疾病相关。有趣的是，一项小型研究发现，在未使用他汀类药物、病程呈慢性、模拟肢带型肌营养不良症（limb-girdle muscular dystrophy, LGMD）的儿童和年轻抗HMGCR阳性IMNM患者中，HLA-DRB1 * 11:01的频率显著升高，而非HLA-DRB1 * 07:01。需要大规模的跨国多中心研究来阐明IMNM及其特定自身抗体的遗传基础。
4.2 病毒感染
病毒感染被认为是IMNM的潜在触发因素。Leff等人观察到抗SRP阳性IMNM的发病率存在季节性变化，在病毒高发的秋冬季发生率较高。新近的病例报告显示了IMNM与爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染、甲型流感病毒H3N2和登革热感染之间的关联。此外，在COVID-19大流行期间，病例报告强调了SARS-CoV-2感染后抗HMGCR阳性IMNM患者疾病复发以及疫苗接种后发生IMNM的情况。值得注意的是，Aschman等人证明，严重COVID-19死亡病例的骨骼肌存在肌炎，表现为早期的MHC-I和晚期的MHC-II上调，以及显著的CD45、CD8和自然杀伤（natural killer, NK）细胞浸润。然而，这些患者中观察到的炎症变化可能反映了对严重病毒感染的广泛系统性反应，而非IMNM的特异性病理。综上所述，这些研究为感染在IMNM发展中的作用提供了见解，但需要更严格的证据来确立感染与IMNM之间的因果关系。
4.3 自身抗体
抗SRP和抗HMGCR自身抗体是IMNM高度特异性的血清学标志物，是疾病诊断和分类的重要组成部分。此外，研究报告了IMNM患者自身抗体滴度与疾病活动性之间存在强相关性。一项近期研究直接证明了在这些自身抗体阳性患者的肌纤维胞浆内存在免疫球蛋白G沉积，证实了它们在疾病病理部位的存在。此外，静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）被报道是IMNM的有效疗法。IVIG潜在的治疗机制包括中和和加速清除致病性自身抗体、减少补体激活和膜攻击复合物在肌纤维和毛细血管上的沉积、降低粘附分子表达和细胞因子产生，以及抑制致病性T细胞活化。结合血浆置换（可能去除这些抗体）可导致肌力改善的临床观察，这些发现表明自身抗体参与了IMNM的发病。为验证抗SRP和抗HMGCR抗体导致IMNM肌肉损伤的假说，多项体外研究和被动转移小鼠模型均证实了这些抗体的致病性。研究发现，补体激活可能是介导自身抗体诱导IMNM肌肉病理的关键因素。基于此，Julien等人在人源化IMNM小鼠模型中使用补体C5抑制剂Zilucoplan进行治疗，显示出预防性效果，减少了C5b-9沉积，缓解了肌无力，并促进了肌纤维再生。然而，一项多中心II期临床试验显示，Zilucoplan在成年抗SRP或抗HMGCR阳性IMNM患者中，无论在CK水平还是缓解临床症状方面均未显示出显著疗效。因此，补体系统在IMNM病理机制中的作用可能复杂，值得进一步研究。
4.4 免疫细胞和炎症介质的失调
4.4.1 巨噬细胞
巨噬细胞浸润是IMNM患者肌肉活检的一个显著特征。根据免疫环境，巨噬细胞可分化为经典活化的M1巨噬细胞和替代性活化的M2巨噬细胞。Preuß等人在一项16名IMNM患者的研究中证实了与促炎细胞因子产生相关的M1反应占主导地位，而Chung等人在一项涉及18名患者的研究中报告抗HMGCR阳性IMNM中主要为M2极化。此外，Lia等人证明，在抗HMGCR阳性IMNM中，M1和M2巨噬细胞均浸润血管周围肌内膜，并表达血管生成因子，如血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A）和趋化因子CXCL12。重要的是，VEGF-A+ M2巨噬细胞的密度与血管生成相关，突出了这些细胞在促进肌肉再生中的作用。
4.4.2 T细胞
T细胞是驱动IMNM肌肉炎症和损伤的关键协调者。Tiniakou等人最近证实，抗HMGCR阳性IMNM中存在偏向于辅助性T细胞1（T helper 1, Th1）和Th17表型的HMGCR反应性CD4+ T细胞，表明它们在发病中起积极作用。Knauss等人进一步发现，IMNM患者肌肉活检中大多数CD8+ T细胞为程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）阳性，这与早期关于IMNM肌肉中由于缺乏颗粒酶B阳性CD8+ T细胞而导致T细胞细胞毒性有限的研究结果一致。相反，Sasak等使用化学诱导肌炎（chemically induced myositis, CIM）模型揭示了活动期PM/DM患者外周血中PD-1+ T细胞具有效应表型，并发现PD-L1缺陷小鼠发展为更严重的肌炎，伴有大量表达细胞毒性分子的PD-1+ CD8+ 细胞浸润，这表明PD-1+ CD8+ 细胞在该肌炎模型中具有致病作用。PD-1+ T细胞潜在的双重性突显了IMNM免疫反应的复杂性。有趣的是，Li等人发现，在DM和IMNM的肌肉微环境中，CD155-CD226介导的刺激性信号远强于CD155-T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, TIGIT）介导的共抑制信号。此外，CD155-CD226轴与疾病活动度和肌肉损伤程度密切相关，可能导致效应T细胞过度活化和持续炎症。这些数据突显了IMNM中T细胞与肌肉微环境之间复杂的相互作用。
4.4.3 B细胞
鉴于抗SRP和抗HMGCR自身抗体的致病作用已确立，产生这些抗体的B细胞越来越被认为是疾病发病机制的潜在贡献者。B细胞激活因子（B cell-activating factor, BAFF）是B细胞存活和成熟的重要因子，在抗SRP阳性IMNM的肌纤维中过表达。此外，难治性患者的BAFF受体（BAFF receptor, BAFF-R）表达显著高于非难治性患者，提示BAFF介导的B细胞活化可能参与肌纤维损伤。有趣的是，已有病例研究报告了BAFF靶向单克隆抗体Belimumab在抗SRP阳性IMNM中的治疗效果。B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen, BCMA）在B细胞存活和体液免疫调节中起关键作用。以BCMA为靶点的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T, CAR-T）疗法是自身免疫性疾病的一种有前景的治疗方法。近期研究记录了在个别难治性抗SRP阳性IMNM病例中成功使用靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞疗法，显示出显著的临床疗效和良好的安全性。需要更大规模的队列研究来更好地了解CAR-T细胞对自身免疫性疾病中B细胞的影响及其对免疫系统的调节。
4.4.4 炎症细胞因子
炎症细胞因子也通过调节免疫反应和促进炎症加剧IMNM的肌肉损伤。例如，干扰素-γ（IFN-γ）通过激活JAK-STAT通路发挥作用，该通路上调干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes, ISGs），促进炎症细胞浸润。同样，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过激活核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路并上调肌萎缩相关蛋白E3泛素连接酶1（muscle RING finger protein 1, MuRF1）和肌萎缩蛋白F-box蛋白（muscle atrophy F-box protein, MAFbx）的表达，导致肌肉萎缩。其致病作用得到了与疾病活动性相关的血清水平升高的进一步支持。Oda等人证明，干扰素-γ诱导蛋白10（interferon-γ-induced protein 10, IP-10）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）水平与血清CK水平相关，并在免疫抑制治疗后显著下降，表明这些细胞因子通过激活巨噬细胞参与了IMNM的发病。其中，MCP-1与IMNM活检中的炎症浸润和肌纤维坏死显著相关。体外研究揭示，人成肌细胞中MCP-1表达的增加是由IL-6/可溶性IL-6受体（soluble IL-6 receptor, sIL-6R）复合物通过信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）通路诱导的，其机制可能是MCP-1启动子区域富集了磷酸化STAT3。IL-6是IMNM中的关键介质，它激活JAK/STAT3通路，抑制卫星细胞功能，其水平与疾病活动性相关。IL-6的临床意义得到了其与IMNM疾病活动性的相关性以及托珠单抗在难治性病例中治疗反应的证实。这些发现强调了炎症介质在IMNM进展中的重要性。
4.5 肌纤维的程序 性 细 胞 死 亡
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