加拿大族裔多样人群先天性静止性夜盲症的基因型谱拓展研究

先天性静止性夜盲症（Congenital Stationary Night Blindness，CSNB）是一类罕见且具有高度遗传异质性的非进展性视网膜疾病，临床特征为出生后或幼年即出现的夜盲，常伴高度近视及不同程度的视力损害。尽管该病全球患病率约为1:294000，目前已报道22个基因与特定CSNB表型相关，但仍有约13%的病例无法获得遗传学确诊，凸显持续深入研究的必要性。研究人员回顾性收集经临床确诊的CSNB患者的诊疗与遗传学检测信息，所有患者均接受全面眼科检查，包括最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity，BCVA）、直接与间接检眼镜检查、视网膜成像及全视野视网膜电图（Full Field Electroretinography，ffERG）。通过颊拭子采样，采用覆盖完全型与不完全型CSNB相关基因的靶向panel进行DNA变异检测。在纳入的49例来自38个家系的患者中，61.2%（30/49）获得明确分子诊断，即在已知CSNB致病基因中检出明确致病变异。研究人员共发现21个新型变异，分布于CACNA1F、NYX、TRPM1、GPR179和GRK1五个基因中，其中1例患者未检出已知CSNB基因变异。经计算机模拟（in silico）建模与临床表型关联分析，21个新型变异中有18个被判定为致病性或可能致病性。种族分布分析显示，CSNB患者以白种人为主，研究中未发现原住民CSNB病例。值得注意的是，孟诺派社区CSNB患病率估计高达1:967，约为预期患病率的300倍。确立CSNB的分子诊断具有重要临床意义，可指导家系级联筛查、遗传咨询，并为患者参与未来临床试验提供依据。

本研究聚焦加拿大西部不列颠哥伦比亚省（British Columbia，BC）这一族裔构成多样的区域，针对先天性静止性夜盲症（CSNB）的遗传基础展开系统性探索。CSNB作为一类非进展性遗传性视网膜病（Inherited Retinal Diseases，IRDs），其核心临床特征是自幼发生的夜盲，伴随视力低下、畏光、屈光不正、眼球震颤或斜视等多样化表现。依据眼底表现与视网膜电图（Electroretinogram，ERG）特征，CSNB主要分为四型：眼底相对正常的Riggs型与Schubert-Bornschein型，以及伴眼底异常的小口氏病（Oguchi disease）和白点状眼底（Fundus albipunctatus）。既往研究已鉴定出22个CSNB相关基因，但由于其高度遗传异质性，仍有相当一部分患者无法获得明确的分子诊断。同时，不同族裔人群的IRD基因型谱存在差异，BC省拥有显著的少数族裔人口，包括原住民、东亚及南亚群体，但目前尚缺乏针对该区域CSNB人群的系统性基因型研究。因此，解析本地CSNB患者的基因型-表型关联，识别新型致病变异，对于提升诊断率、完善遗传咨询及评估未来基因治疗潜力至关重要。该研究发表于《HUMAN MUTATION》。

研究人员采用回顾性队列研究设计，依托温哥华眼科研究数据库（Vancouver Eye Research Database，VERD），纳入2015至2025年间经临床确诊并接受遗传学检测的CSNB患者。关键技术方法包括：首先，建立包含49例患者（来自38个家系）的样本队列，涵盖多种族裔背景；其次，对患者进行标准化临床评估，包括视力、眼底成像及符合ISCEV标准的全视野视网膜电图（ffERG）检查以明确临床分型；第三，采用基于靶向panel的基因测序技术，使用Blueprint视网膜营养不良panel（覆盖351个基因）或Invitae遗传性视网膜病panel（覆盖330个基因）对颊拭子样本进行测序；第四，利用生物信息学工具（SIFT、MutationTaster、PolyPhen-2及Franklin Genoox平台）对检出的变异进行致病性预测，并依据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）指南进行变异分类；第五，结合家族史进行家系共分离分析，验证候选变异的致病性。

研究结果部分显示：

3.1 人口统计学结果

研究共纳入49例患者，男性占73.5%，女性占14.3%，另有5名女性携带者和1名未受累女性携带者。确诊年龄中位数为18.5岁。临床诊断以不完全型CSNB（icCSNB，59.2%）为主，其次为完全型CSNB（cCSNB，20.3%）。遗传模式以X连锁（86.9%）为主，常染色体隐性（AR）占13.1%。值得注意的是，基于BC省人口基数推算的预期病例数仅为19例，实际检出49例，提示局部地区可能存在高发。

3.2 基因分型

在49例患者中，共检出27个独立变异，其中CACNA1F基因的c.3166dup（p.Leu1056Profs*11）变异在14个家系中重复出现24次。总体分子确诊率为61.2%（30/49）。研究识别出21个新型变异，涉及CACNA1F、NYX、TRPM1、GPR179和GRK1基因，变异类型包括无义、移码、缺失、错义和剪接变异。其中70%的新型变异在gnomAD数据库中未见收录。1例南亚裔患者未检出任何已知CSNB基因变异，其临床与电生理表型符合icCSNB，提示可能存在新的致病基因。

3.3 新型CSNB基因变异的临床关联与计算机模拟评估

研究人员对21个新型变异进行了深入分析。计算机模拟预测结合临床表型证据，最终将其中18个变异归类为致病性或可能致病性。例如，在家族35中，一名东亚裔女性患者携带GRK1基因的两个变异，结合其小口氏病的典型眼底与电生理特征，确认了变异的致病性。研究还发现，部分女性携带者（如携带NYX或CACNA1F变异）表现出明显的临床表型，这可能与X染色体失活偏移有关。

3.4 种族相关性

CSNB患者在BC省的种族分布与人口普查数据存在差异：白种人占比过高（69.4%），东亚人占比过低（12.2%），且未检出原住民病例。进一步分析显示，新型变异在非白种人群体（55.6%）中更为富集，提示不同族裔的CSNB遗传背景存在显著差异。此外，研究确认CACNA1F c.3166dup变异是孟诺派社区的创始人突变（Founder Mutation），导致该社区CSNB患病率异常升高至1:967。

讨论与结论部分指出，本研究发现的CSNB病例数远超基于一般人群患病率的预期，主要归因于孟诺派社区中CACNA1F创始人突变的高携带率。通过整合计算机模拟预测与临床表型关联分析，研究人员将分子确诊率从61.2%提升至89.8%。研究首次详细描述了女性携带者亦可表现出显著临床表型，强调了在CSNB诊疗与未来基因治疗试验中关注这一群体的重要性。尽管目前尚无针对CSNB的人类基因治疗临床试验，但基于动物模型的研究已显示出通过基因替代疗法恢复视网膜功能的巨大潜力。综上所述，本研究拓展了CSNB的基因型谱，揭示了特定人群中的高发突变，确立了精准分子诊断在CSNB管理中的核心地位，为遗传咨询、患者分层及未来治疗策略的制定提供了关键依据。