摘要
雄激素性脱发（AGA）是一种常见的脱发形式，目前获批的治疗方法有限，主要限于外用米诺地尔和口服非那雄胺。然而，这两种方法的效果受到皮肤吸收不良（米诺地尔）和全身副作用（非那雄胺）的限制。微针疗法（MN）是一种微创技术，它通过绕过角质层来增强药物的局部递送，并通过诱导可控的微创伤来促进毛囊再生，从而克服了这些限制。本综述全面探讨了MN在AGA治疗中的机制、临床效果和安全性，特别强调了其与富含血小板的血浆（PRP）、非那雄胺、度他雄胺和米诺地尔联合使用的协同作用。小规模研究的初步结果表明其具有潜在益处，但由于样本量小、随访时间短和方案异质性，大多数现有证据的质量较低。需要更大规模、设计良好的随机对照试验和长期随访来确认其临床作用。MN在连接局部治疗和外科干预方面具有潜力，成为一种对患者友好的AGA管理方法，但还需进一步的高质量验证。本综述还区分了传统的MN（不加载药物）和载药微针系统（同时实现药物加载和递送），明确了它们的不同机制、证据水平和临床适用性。
1. 引言
雄激素性脱发（AGA）是最常见的脱发类型，影响全球大量成年人，男性患病率约为67%，女性约为24%。除了外观影响外，AGA还与显著的心理压力和生活质量下降相关[1]。AGA的发病机制是多因素的，涉及氧化应激[2]、遗传易感性[3]、毛囊周围的微炎症[4]、雄激素驱动机制[5]以及表观遗传修饰[6]。核心机制是5α-还原酶II型将睾酮转化为二氢睾酮（DHT），导致生长期缩短和头发逐渐变薄[5]。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准两种AGA治疗方法：外用米诺地尔和口服非那雄胺。米诺地尔可以增加皮肤血流量并延长生长期，但其效果受皮肤渗透性差的限制。非那雄胺是一种5α-还原酶抑制剂，可以降低全身DHT水平，但会带来性功能障碍、男性乳腺发育等副作用，这些副作用常常影响患者的长期依从性[7, 8]。其他替代疗法，包括低水平激光治疗（LLLT）[9]、外用抗雄激素[10]、富含血小板的血浆（PRP）[11]和天然疗法[12–14]在早期研究中显示出希望，但其临床效用受到多种因素的限制。LLLT需要昂贵的设备和长期依从性，且由于缺乏标准化治疗参数，其效果差异较大[9]。PRP疗法受到制备方案不统一的阻碍，导致生长因子浓度不稳定，结果也不一致；此外，重复注射、疼痛和高成本进一步限制了其使用[11]。天然疗法（如锯棕榈提取物、咖啡因和营养补充剂）缺乏可靠的临床试验、活性成分不稳定、皮肤吸收差以及作用机制不明确[12–14]。这些限制凸显了需要能够可靠地将治疗剂递送到毛囊同时最小化全身影响的策略。因此，需要寻找能够增强局部药物递送并减少全身暴露的替代方法。微针疗法（MN）作为一种潜在的微创辅助手段，有望填补这一空白，但还需进一步的高质量验证。本综述进一步区分了不加载药物的经典MN和载药微针系统，明确了它们的不同机制、证据水平和临床适用性。
2. AGA的病理机制和诊断
2.1 遗传和激素机制
表观遗传过程可能在AGA的病理生理学中起重要作用。已鉴定出重要的遗传风险位点，包括X染色体上的AR/EDA2R和20染色体上的PAX1/FOXA2。有趣的是，枕部毛囊的AR基因启动子甲基化水平高于头顶区域。通过抑制AR表达，这种增加的甲基化可能保护枕部毛囊免受雄激素引起的萎缩和脱发[6, 16]。睾酮转化为DHT的过程由5α-还原酶催化，在AGA患者中，头皮中的5α-还原酶活性显著升高，尤其是外根鞘中的2型同工酶表达增强。DHT对雄激素受体的亲和力高于睾酮，受影响的头皮区域也表现出雄激素受体表达增加。这种高度活跃的雄激素环境导致毛囊逐渐萎缩和最终脱发[17]。
2.2 毛囊周期的失调及炎症的贡献作用
毛发生长周期包括生长期、退行期和休止期。在AGA中，生长期逐渐缩短，最终导致毛囊萎缩。这是由于促凋亡信号与促进生长的因子之间的不平衡，使毛囊干细胞过早终止增殖周期[18, 19]。虽然AGA曾被认为非炎症性，但现在认识到它会在毛囊周围引发低度炎症和免疫失调。这种炎症改变了毛囊干细胞的微环境，加速了毛囊萎缩[4]。此外，脱发主要是由毛囊对雄激素的局部敏感性驱动的，因为许多患者的血清雄激素水平正常[20]。这些病理机制的复杂相互作用以及MN的干预目标如图2所示[2]。图2展示了AGA的病理机制和微针的干预目标。左侧面板比较了正常终末毛囊和AGA中的微型毛囊，病理特征包括DHT-AR结合、Wnt/β-连环蛋白信号抑制、VEGF表达降低、低度毛囊周围炎症和细胞凋亡。右侧面板展示了微针干预过程，微针创建了0.5–1.5毫米的微通道，增强了药物的皮肤递送并诱导了可控的微创伤，释放PDGF、EGF和VEGF，同时通过Wnt3a/Wnt10b上调重新激活Wnt/β-连环蛋白信号，从而促进血管生成和毛囊再生。
2.3 皮肤结构和皮肤递送屏障
皮肤由多层表皮、真皮和皮下组织构成，是一个动态的屏障和潜在的药物递送途径。主要屏障是角质层，即表皮的最外层。尽管皮肤的独特结构可以延长药物作用时间，但角质层限制了药物的皮肤渗透；因此，只有10%–20%的外用药物能够到达目标区域[21–23]。介导疗法是通过细针或专用注射器将活性物质靶向注入真皮层。需要注意的是，这种方法与MN不同，MN依靠创建微通道来促进局部应用药物的被动扩散，而不是直接真皮注射[24–26]。微针本身通常由长度在0.1至2.0毫米之间的多个针状部分组成[27]。通过穿透角质层，这些微针创建了临时微通道，促进局部应用药物向皮下层的被动扩散，从而增强皮肤递送。MN是一种微创技术，通过创建微损伤来释放血小板衍生的生长因子（PDGF）和VEGF，促进血管生成和伤口愈合[28]。通过精确地作用于真皮并创建可控的微损伤同时保护表皮，MN启动了组织修复机制，适用于多种皮肤疾病的治疗，如妊娠纹、不同类型的疤痕、色素沉着障碍和AGA[21, 29, 30]。然而，这一概念上的差距正通过新兴的皮下药物递送技术得到解决，包括可溶解的微针贴片与微粒储库结合以实现长期真皮释放，以及用于药物递送的皮下微针系统[31, 32]。这些平台将可注射药物的精准皮下定位与传统MN的微创微通道构建相结合，为个性化长效AGA治疗提供了有前景的方法。
2.4 微针的作用机制和生物学效应
MN主要在真皮层引起可控的微创伤，同时刺激细胞因子和生长因子（如PDGF和表皮生长因子EGF）的释放。此外，MN上调关键信号分子（如VEGF、β-连环蛋白和Wnt蛋白Wnt3a/Wnt10b），从而激活Wnt/β-连环蛋白通路，这是毛囊周期和再生的核心调节因子[15, 33]。这种机械和分子联合刺激增强了毛囊干细胞的增殖和分化，为毛囊再生创造了有利环境。
3. MN促进毛囊再生的机制
3.1 MN治疗AGA的两种范式
MN治疗AGA分为两种不同的范式：基于活性药物加载和可控释放功能。经典MN不加载活性药物，仅依靠物理刺激。它通过两种机制发挥作用：产生可控的微创伤以触发伤口愈合和毛囊再生途径；以及在角质层形成临时微通道以增强局部应用药物的皮肤渗透。这种范式包括滚轮型、电动型和射频型微针。载药微针系统同时实现药物加载和递送，保留了经典MN的物理刺激效果，并将治疗剂纳入针内或管腔中，通过溶解或生物降解实现真皮中的靶向、持续药物释放。这两种主要类型是空心微针和可溶性微针。需要专门的研究和优化，因为这两种范式在作用机制、临床应用、配方要求和转化挑战方面存在显著差异。在临床实践中，经典MN通常作为辅助手段，用于增强同时应用的药物递送，而不是单独使用。
3.2 机械转导和信号通路激活
随着纳米制造技术的进步，已经开发出多种MN设备，如滚轮型、电动型、射频型和可溶性微针[30]。滚轮型微针是便携式圆柱形仪器，表面有微小的穿刺针。Kim等人[34]的研究表明，滚轮型微针可以激活Wnt/β-连环蛋白通路并增加VEGF表达，从而调节毛囊生长周期并促进毛囊再生。研究还发现0.25毫米/10次循环和0.5毫米/10次循环是最有效的参数组合[34]。滚轮型微针因其易用性和低成本而最受欢迎，但操作难度较大，且存在压力分布不均的风险。使用滚轮型微针时应避免长毛区域[35]。作为经典MN的一种形式，滚轮型微针适合门诊或家庭使用，因为它成本低廉且易于操作，能增强局部药物吸收并提供基本的毛囊刺激。电动型微针使用机械驱动系统，实现连续针头振动，避免了手动操作时的压力不均问题。根据Bao等人的研究[36]，电微针结合外用米诺地尔可以增加米诺地尔的皮肤渗透效率，通过上调Wnt/β-连环蛋白、LEF-1和FZD3的表达水平进一步促进毛囊生长。然而，需要来自大规模随机试验的临床证据以及长期随访数据来确认这些初步发现，并建立标准化的治疗方案。此外，Quirino等人[37]在一项随机对照试验中使用了电微针技术来刺激成纤维细胞生长因子9（FGF9）信号通路，促进毛囊细胞的增殖和再生，从而增加头发生长。尽管具有可调针头深度的电设备可以精确控制穿透深度并提高给药准确性，但它们也有显著的缺点。这些设备的自动化技术复杂且成本高昂，需要培训才能有效操作。此外，皮肤穿透会增加感染风险，因此需要严格的卫生措施，而电刺激或机械刺激可能会引起刺激或疼痛[33]。作为一种精密操作的经典微针方法，它可能适用于中度至重度的雄激素性脱发（AGA）患者或对滚轮微针反应不佳的患者，通常与局部米诺地尔联合使用以增强靶向效果。射频微针通过多个微针阵列在预定义的组织深度精确传递射频能量，通过巧妙结合射频的热损伤效应和微针的机械刺激来实现精确的治疗深度控制。根据Yu等人的研究，射频微针的机制可以提高局部米诺地尔的经皮吸收效率。通过加速伤口愈合过程，射频的高强度刺激和热损伤也可能促进毛囊再生[38]。射频微针通过结合射频能量和微针技术来刺激胶原蛋白和弹性蛋白的生成。然而，这种治疗方法费用昂贵，需要患者具备一定的皮肤耐受性，并且操作要求较高[39]。这种改良的经典微针方法结合了热刺激和机械刺激，由于其高技术要求，通常用于专门的皮肤科环境中，可能适用于同时伴有头皮皮肤松弛或药物吸收不良的AGA患者。
然而，需要来自大规模随机试验的临床证据以及长期随访数据来确认这些初步发现，并建立标准化的治疗方案。此外，Quirino等人[37]在一项随机对照试验中使用了电微针技术来刺激成纤维细胞生长因子9（FGF9）信号通路，促进毛囊细胞的增殖和再生，从而增加头发生长。尽管具有可调针头深度的电设备可以精确控制穿透深度并提高给药准确性，但它们也有显著的缺点。这些设备的自动化技术复杂且成本高昂，需要培训才能有效操作。此外，皮肤穿透会增加感染风险，因此需要严格的卫生措施，而电刺激或机械刺激可能会引起刺激或疼痛[33]。作为一种精密操作的经典微针方法，它可能适用于中度至重度的雄激素性脱发（AGA）患者或对滚轮微针反应不佳的患者，通常与局部米诺地尔联合使用以增强靶向效果。射频微针通过多个微针阵列在预定义的组织深度精确传递射频能量，通过巧妙结合射频的热损伤效应和微针的机械刺激来实现精确的治疗深度控制。根据Yu等人的研究，射频微针的机制可以提高局部米诺地尔的经皮吸收效率。通过加速伤口愈合过程，射频的高强度刺激和热损伤也可能促进毛囊再生[38]。射频微针通过结合射频能量和微针技术来刺激胶原蛋白和弹性蛋白的生成。然而，这种治疗方法费用昂贵，需要患者具备一定的皮肤耐受性，并且操作要求较高[39]。这种改良的经典微针方法结合了热刺激和机械刺激，由于其高技术要求，通常用于专门的皮肤科环境中，可能适用于同时伴有头皮皮肤松弛或药物吸收不良的AGA患者。
可溶性微针由可生物降解的聚合物材料制成。当它们穿透皮肤时，会逐渐溶解，通过被动扩散将封装的药物释放到真皮微环境中。这种机制与需要通过外力主动注入药物溶液的皮内注射有根本不同。临床前研究表明，这种平台可以增强药物的经皮吸收并激活毛囊再生途径，包括Wnt/β-连环蛋白信号通路[40, 41]。然而，几个挑战限制了其临床应用。传统的亲水性聚合物基质在装载脂溶性药物（如非那雄胺）时存在兼容性和增溶剂毒性的问题，尽管已经开发出包括装载药物粉末的中空微针在内的创新设计来解决结晶问题[41]。其他障碍包括高生产成本、缺乏长期安全证据以及潜在的药物稳定性问题[42]。它代表了靶向AGA药物输送的研究热点，因为它代表了最先进的药物装载微针设备类别。然而，由于药物装载能力和制造成本的限制，它目前仍处于临床前和小样本临床试验阶段，尚未在常规临床实践中广泛使用。
上文中讨论的四种微针类型的关键词特征、分子机制、优点和缺点在表1中进行了系统比较。
表1. 不同微针类型在雄激素性脱发治疗中的比较：治疗范式、优点、缺点和分子机制。
| 微针类型 | 优点 | 缺点 | 关键分子通路和靶点 | 治疗范式 | 参考文献 |
|---------|------|------|-----------|---------|---------|
| 滚轮微针 | 易于使用 | 压力不均 | 激活Wnt/β-连环蛋白 | [34, 35] |
| 电微针 | 压力均匀 | 可调节深度 | 精确给药 | [34, 36, 37] |
| 射频微针 | 结合射频热能与机械刺激 | 精确深度控制 | 需要皮肤耐受性 | [33, 38, 39] |
| 可溶性微针 | 适用于脂溶性药物 | 持续药物释放 | 激活Wnt/β-连环蛋白 | [40–42] |
注：该表根据是否存在主动药物装载和可控释放功能，将微针平台分为两种不同的治疗范式。经典微针（滚轮、电、射频）仅依靠物理刺激来增强药物的经皮输送并诱导毛囊再生；其临床证据主要来自小到中等规模的随机对照试验，随访时间较短（通常为12-24周）。药物装载微针系统（可溶性、中空）将治疗剂纳入针头基质中，以实现靶向和持续的药物释放；这些平台主要处于临床前或早期临床研究阶段，长期安全性和有效性数据有限。
尽管各种微针平台的设计和工作原理不同，但它们都采用双重机制来治疗雄激素性脱发（AGA）。它们主要作为增强的经皮通道，物理穿透角质层，显著增加局部药物的吸收，无论是脂溶性药物（如非那雄胺）还是亲水性药物（如米诺地尔）。其次，更重要的是，可控的微创伤本身作为一种强大的生理刺激，触发了一系列伤口愈合过程，特别是激活关键的发育信号通路，如Wnt/β-连环蛋白轴，并靶向释放生长因子（如VEGF和PDGF）。因此，选择微针系统时应根据其机制与治疗目标的匹配程度来决定：滚轮和电微针适用于广泛刺激和增强标准溶液的渗透；可溶性或中空微针提供精确、持续的封装药物或大分子的输送；射频微针则通过添加热能来实现潜在的协同组织重塑。理解这些机制不仅为现有的联合疗法（如微针与PRP或米诺地尔的组合）提供了依据，也为下一代智能设备的开发铺平了道路，这些设备旨在实现定制化的、靶向的头发再生。
4. 微针的临床应用：从单一疗法到联合疗法
微针作为单一疗法在增加男性型脱发的头发密度方面效果有限[43]，目前任何临床指南都不推荐其作为一线治疗手段，这突显了其作为辅助输送和刺激平台的主要价值。微针能够将毛囊漏斗大小增加多达47%，显著提高药物的经皮吸收[44]，当与局部药物联合使用时，可以改善生物利用度，减少给药频率，并由于其微创和耐受性良好的特性而提高患者的依从性[45]。
4.1. 微针与米诺地尔的联合使用
对于雄激素性脱发（AGA）的治疗，已经有多项小到中等规模的随机对照试验评估了局部米诺地尔与经典微针（无药物装载）的联合使用，这些试验报告了积极的初步结果，但需要在更大规模的研究中进一步验证。微针通过形成微通道大大改善了米诺地尔的经皮吸收，解决了药物渗透不足的主要问题。这种增强的输送方式补充了米诺地尔的双重作用机制：通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路直接刺激毛囊生长周期，并通过上调VEGF促进毛囊周围的血管扩张和血管生成[8, 46]。尽管一些单中心随机对照试验研究了这种组合，但由于研究设计和样本量的限制，整体证据质量仍属中等。大多数研究样本量较小，随访期不超过24周，治疗方案也各不相同，包括不同的针头深度、治疗频率和米诺地尔应用方案。很少有研究报道超过6个月的长期疗效和安全性结果。研究表明，将微针加入5%米诺地尔疗法后，头发数量、密度和厚度都有显著改善[47-52]。关键研究显示，在100名患者中，12周后头发数量有显著增加[47]，并验证了便携式设备在家使用的可行性[48]。然而，关于无监督家庭使用的证据仍然有限，需要在更大规模、长期的研究中进一步验证。此外，多项研究证实了这种联合疗法在男性和女性患者中的疗效和高治疗满意度[49, 50]，并有助于优化治疗参数，表明约0.6毫米的针头深度在耐受性和疗效之间提供了最佳平衡[50, 52]。由于患者依从性良好且副作用通常仅限于暂时性红斑或不适，这种联合疗法被一致认为是安全的。微针与米诺地尔联合使用被建议作为男性和女性AGA的潜在有价值的辅助选项，特别是对于那些对传统药物治疗反应不佳的患者，尽管还需要更大规模的确认性研究。
4.2. 微针与非那雄胺的联合使用
口服非那雄胺是一种常见的系统性治疗男性型脱发的方法，通过抑制II型5α-还原酶来降低DHT水平并减少毛囊萎缩[53]。它于1997年获得批准。然而，由于存在致畸风险，不建议育龄妇女使用，且其使用受到潜在全身性副作用（如性功能障碍）的限制[7, 54]。这些限制影响了长期依从性，强调了需要一种靶向输送策略。经典微针和新兴的药物装载微针贴片通过实现高效的局部非那雄胺输送并减少全身暴露来满足这一需求。根据Kim等人的临床前研究[41]，一种新型微针贴片大大增强了非那雄胺粉末的经皮分散，克服了脂溶性药物的配方问题，并在动物模型中促进了头发生长，而没有引起全身毒性。临床研究表明，对于那些对口服非那雄胺反应不佳的患者，微针辅助疗法显示出希望。Dhurat等人[55]的一项小型非随机开放标签病例系列研究表明，即使是对传统疗法反应不佳的个体，微针也可能有帮助。这项研究的样本量极小且没有对照组，因此存在较高的偏倚风险和较低的证据等级；其发现不能推广到更广泛的AGA人群。四名对非那雄胺和米诺地尔治疗无反应的AGA男性患者在额外接受6个月的微针治疗后，头皮头发密度有所增加，效果持续了18个月。尽管这些发现首次报告了对反应不佳者的潜在增强效果，但由于样本量非常小且没有对照组，因此无法得出明确结论，需要在更大规模的对照研究中进行验证。此外，电微针也被报道可以增加中度至重度病例的头发密度[33]，一项随机对照研究发现，将微针加入非那雄胺和米诺地尔的方案中比单独使用药物治疗效果更好[56]。迄今为止，还没有大规模的多中心随机对照试验评估微针辅助局部非那雄胺输送在AGA中的疗效和安全性，其临床有效性需要进一步验证。
4.3. 微针与度他雄胺的联合使用
度他雄胺作为I型和II型5α-还原酶的双重抑制剂，提供了一种降低DHT水平的有效方法。由于其局部作用和减少全身暴露的潜力，它作为AGA的局部制剂受到了关注[57]。经典微针通过在角质层生成临时微通道，改善了局部应用的度他雄胺的经皮渗透，提高了其在真皮中的局部浓度，同时最小化了全身吸收。这种策略旨在增强治疗效果并优化毛囊靶向。关于微针与度他雄胺联合使用的临床证据包括一项小型随机对照试验和一项大型回顾性研究。一项涉及34名AGA男性的20周随机对照试验显示，与生理盐水相比，微针与0.01%局部度他雄胺溶液联合使用具有更高的临床改善率（52.9%），安全性总体良好[58]。根据一项涉及541名患者的大型多中心回顾性分析，每月治疗一次后，男性和女性的结果均令人满意[59]。然而，回顾性研究存在选择偏倚和混杂因素（如同时进行的其他治疗和不同的随访标准）的固有风险。研究中使用的0.01%局部度他雄胺剂量也缺乏剂量范围试验的支持证据，限制了这些发现的普遍性。此外，与单独使用微针相比，最近的一项研究表明，在微针辅助的度他雄胺输送中加入局部米诺地尔可能改善女性型脱发的效果[60]。因此，使用微针（MN）来增强局部多沙唑嗪的递送是一种普遍耐受性良好的治疗方法，初步数据表明其在男女两性中均有效。然而，为了确定明确的剂量指南并验证长期优势，还需要进一步设计良好的多中心随机对照试验，这些试验应具有更大的样本量、长期的随访以及剂量范围分析。
4.4. 微针与富血小板血浆（PRP）的结合
富血小板血浆（PRP）疗法利用自体生长因子的浓度，作为一种临床指导下的程序干预措施，用于治疗雄激素性脱发（AGA）。将其与传统的微针结合使用引起了人们的兴趣，因为两者具有互补的作用机制：微针可以创建临时微通道，可能增强PRP衍生生长因子的皮内分布和保留；而PRP本身则提供一系列再生信号，可能刺激毛囊活动。然而，如以下系统评价所述，支持这种组合的临床证据有限且存在相当大的异质性。English等人[61]进行的系统评价包括了17项临床研究，共有911名参与者，发现当微针与5%米诺地尔、生长因子溶液和/或PRP结合使用时，或者作为那些尽管接受了常规治疗但头发数量已停滞超过6个月的患者的治疗辅助手段时，可以改善头发状况。现有数据的整体证据质量较低。主要限制包括PRP制备方案的不一致性、血小板浓度和激活方法的多样性、微针方案的不同（如针头深度和治疗频率的不同）、单中心研究设计、非盲法评估，以及缺乏安慰剂对照组。报告的结果也缺乏标准化的头发评估指标，这阻碍了跨研究比较。一项I期研究证实了这种技术的临床可行性和患者的接受度，并表明患者明显更倾向于微针辅助的递送方式，因为其耐受性和满意度更高[62]。因此，微针与PRP的结合代表了一种理论上具有吸引力的、微创的生物刺激方法，值得进一步研究。这种方法利用微针的物理平台来优化PRP诱导的局部生物环境，但其临床价值需要通过严格的对照试验来验证。
4.5. 自然疗法
由于传统药物的缺点，包括锯棕榈提取物、咖啡因和各种微量营养素在内的自然替代疗法在AGA治疗中越来越受欢迎。这些化合物被认为具有抗雄激素和抗氧化特性[13, 14, 63]。然而，它们的临床应用存在重大障碍，包括低透皮生物利用度、不明确的药效学靶点以及缺乏高质量的临床证据。迫切需要一种改进的递送平台，以克服这些挑战，从而实现局部作用而不引起全身暴露。
4.6. 植发（HT）
植发是适用于有足够供体头发的合适患者的唯一手术治疗方法[64, 65]。然而，这是一种昂贵且具有侵入性的手术，存在手术风险，受供体供应的限制，并且不能改变AGA的根本进程。因此，对于选择避免手术或处于脱发早期阶段的患者来说，植发并不能提供完整的长期解决方案。
5. 微针治疗方案的优化和个性化
5.1. 优化物理参数
优化AGA微针方案需要平衡安全性、治疗频率和刺激深度。较长的针头（1.0–1.5毫米）可以直接刺激真皮乳头和中层毛囊干细胞，促进生长期进入[52]，而较短的针头（0.5–0.6毫米）则更适合改善针对表层药物的透皮吸收[34]。根据毛囊周期和伤口愈合的动态，治疗频率通常在每周到每月之间。为了最小化感染风险并确保患者舒适度，治疗的目标是产生均匀的轻微红斑，没有点状出血。建议治疗后进行标准的头皮清洁护理。现有的关于参数优化的研究大多是单中心的，样本量较小，并且缺乏按AGA严重程度、性别、头皮皮肤类型和治疗历史进行的分层分析。这些研究的结论尚不能形成基于证据的临床指南。未来的工作应侧重于将微针参数与患者特定变量（如疾病严重程度和治疗历史）联系起来，以开发基于证据的个性化方案。
5.2. 剂量控制和个性化方案
单位面积的药物递送量直接受到针阵列密度和覆盖范围的影响。根据研究[66]，微针阵列的特性（如针头长度和阵列密度）可以根据不同的治疗需求进行调整。理论上，对于轻度AGA，较低密度的阵列可能就足够了；而对于重度AGA，较高密度的阵列可能更有益，以确保最佳的毛囊靶向效果，尽管尚未为不同严重程度的AGA制定具体的密度指南。另一个重要因素是治疗频率；临床研究通常使用每周到每月的间隔，早期治疗阶段建议更频繁的应用，而维持治疗则建议较长的间隔[47, 52]。未来的研究应建立基于证据的密度和频率指南，这些指南应根据疾病严重程度进行分层。选择药物加载和释放策略时，应考虑药物的物理化学特性。对于像米诺地尔这样的亲水性药物，纳米悬浮液加载的溶解型微针显示出95.1±6.5%的药物回收率，允许在24小时内持续释放[67]。携带粉末或中空的微针对于像非那雄胺和多沙唑嗪这样的亲脂性药物具有更高的加载能力[41]。先进的配方技术，如剪切诱导的可嵌入微针，可以通过调节针头高度来精细控制药物加载，在48小时内实现大约90%的药物释放[68]。集成微球的溶解型微针贴片显示出超过2周的延长释放效果，有可能减少给药频率[45]。最近一项包含631名参与者的12项随机对照试验的荟萃分析显示，针头深度≤1毫米和>1毫米在头发数量改善方面没有统计学上的显著差异[69]。然而，这项分析受到研究设计、治疗方案差异以及主要是短期随访期（≤24周）的限制，因此无法得出关于长期效果的最佳针头深度的明确结论。值得注意的是，与较深的针头（1.0–1.5毫米）相比，几项临床研究表明，较浅的针头（0.5–0.6毫米）与显著减少的不适感、更少的不良事件和更高的患者满意度相关[52, 70]。这些结果支持优先使用较浅的针头以提高耐受性而不牺牲疗效。这些概念得到了临床数据的验证。与单独使用米诺地尔相比，结合微针和5%米诺地尔的方案（使用0.6毫米针头）显著增强了头发密度[52]。当电微针和米诺地尔结合使用时，头发数量从基线的148.67±11.15根/平方厘米逐渐增加到24周后的169.75±2.06根/平方厘米[33]。此外，一项随机对照研究表明，微针加上0.01%多沙唑嗪溶液显著增加了头发密度和厚度[58]。个性化方案基于这些原则。对于女性轻度AGA，每周使用0.5–0.6毫米的微针可能是合适的。对于男性重度AGA，每2周使用一次1.0–1.5毫米的微针并输送较大剂量的药物可能是有益的。对于老年患者或头皮耐受性降低的患者，应考虑减少剂量并延长治疗间隔。然而，这些证据必须来自大规模的随机对照试验，并对不同的患者亚组（包括性别、疾病严重程度和治疗历史）进行分层分析。
5.3. 针对不同治疗范式的优化策略
针对AGA的微针优化必须根据每种治疗范式进行定制，具有不同的核心优先事项。传统微针优化侧重于将物理参数与患者和疾病特征相匹配，旨在通过定义不同AGA亚组的最佳针头深度、密度和治疗频率来平衡透皮药物递送效率、毛囊刺激和患者耐受性。药物加载微针系统的优化集中在三个关键领域。首先是修改基质材料和药物加载形式，以提高药物加载能力和兼容性，特别是对于像非那雄胺和多沙唑嗪这样的亲脂性药物。携带粉末的微针设计已被证明可以克服亲脂性药物的配方挑战，同时保持稳定性[41]。其次是优化药物释放动力学，以实现1到2周内的持续释放并减少治疗频率。与微球结合的微针贴片显示出适合每周或每两周一次给药的延长释放特性[45]。第三是增强微针的机械强度，以确保有效的皮肤穿透同时保持药物稳定性。已经开发了先进的结构设计，如可嵌入微针，以实现可靠的皮肤穿透力，同时不损害药物完整性[68]。
6. 挑战、安全性和未来展望
6.1. 当前的挑战和限制
尽管微针作为一种微创治疗AGA的方法具有巨大潜力，但在广泛采用和在临床环境中标准化之前，两种基本的治疗范式都面临重大障碍。对于传统微针，主要障碍是缺乏一致、基于证据的临床方案和总体质量较差的临床证据。低药物加载能力、亲脂性药物与亲水性基质的兼容性差，以及工业转化问题（如高生产成本和严格的无菌制造要求）是药物加载微针系统在配方设计中必须克服的技术障碍。此外，关于药物加载系统的长期安全数据也非常有限。目前的证据基础主要依赖于小规模研究、病例报告和临床前模型，缺乏大规模长期随机对照试验和对标准化治疗参数的共识[29]。根本性障碍包括低药物加载能力和分布效率。溶解型微针的微小针头体积限制了可以结合的药物总量。这一限制对于需要较大剂量的药物尤其成问题，因为它可能需要多次贴敷或频繁重新应用，可能会影响依从性。影响递送效率的因素包括微针的几何形状、尺寸、密度和组成；应用技术、持续时间和位置；皮肤厚度、机械特性和屏障完整性；以及药物的物理化学特性、加载浓度、稳定性和与微针基质的兼容性。虽然亲水性药物在亲水性基质中均匀扩散，从而实现更高的递送效率，但疏水性药物往往显示出不均匀的分布，因此递送效率较低。弹性降低的老化皮肤需要更大的插入力，这就需要根据特定的皮肤条件定制个性化的微针设计。加载浓度影响基质的流动性、均匀性和机械强度，形成了一个复杂的优化权衡[71]。临床转化还受到制造和可扩展性的限制。在良好生产规范（GMP）条件下生产微针阵列需要精确控制几何形状、均匀性和无菌性。因为最终灭菌技术可能会降解脆弱的聚合物或活性药物成分，无菌制造增加了成本和复杂性[71]。在组装过程中需要无菌处理，这通常会导致更长的生产时间和更高的成本。开发应遵循质量至上的原则，及早识别关键质量属性，这需要学术界、工业界、监管机构和药典等利益相关者的参与[72]。市场批准过程因缺乏针对微针组合产品的标准化指南而变得复杂[71, 73]。设计空间受到材料和监管限制的制约。微针材料受到FDA等机构已经认证的材料的严格限制。这些材料必须同时具备足够的溶解度和强大的机械强度，以实现有效的药物释放[73]。这些相互冲突的要求缩小了适用材料的范围，使得微针技术在财务和技术上都具有挑战性，特别是对于制药行业的新进入者[73]。安全性和生物相容性至关重要。虽然无菌生产和可溶解或可生物降解微针的设计进一步提高了安全性，减少了与不当重复使用相关的风险，但适当使用先进的微针材料可以最小化感染风险[71, 74]。已经证明，重复应用不会引起炎症或损害皮肤完整性[75]。然而，还需要进一步研究材料积累和在皮肤组织中的潜在长期影响，因为重复注射的长期效果尚不清楚[71]。临床前测试的局限性阻碍了监管批准和优化。由于缺乏用于研究的人体皮肤，这构成了一个主要障碍，尽管在临床试验之前进行人体皮肤测试是非常有价值的[73]。尽管动物模型在生物学和免疫学上与人类存在差异，但它们并不能准确反映人类生理情况，这导致临床前发现和临床结果之间存在显著差异[75]。患者的接受度和商业化障碍对成功至关重要。患者接受度差可能会阻碍产品的采用，降低疗效，并延迟产品的商业化，从而影响对GMP生产的投资[76]。要说服最终用户（包括临床医生和患者）接受这种新方法，需要提供积极的成本效益分析，证明其能够降低医疗成本并提高依从性。遵守无菌、包装和安全处置标准会增加复杂性和成本，从而对经济可行性构成挑战。标准化的GMP协议和监管框架将简化市场准入[77]。学术研究与临床应用之间仍存在显著的转化差距。弥合这一差距需要深入理解人体生理条件、仔细评估临床需求、严格验证微针相对于市售剂型的有效性，以及优化设备设计以提高性能[71]。应对这些复杂挑战需要材料科学、工艺工程、监管科学和临床研究方面的协调努力，以建立符合严格质量和安全标准的可扩展、具有成本效益的生产平台。
6.2. 安全考虑
虽然微针（MN）通常被认为是一种耐受性良好的程序，但全面了解其安全特性对于临床决策和患者咨询至关重要。常见的不良反应通常是暂时且轻微的。根据一项关于面部年轻化的系统评价，最常见的不良反应包括暂时性红斑（6.8%）、脱屑（1.7%）、灼热感（1.5%）和瘙痒（0.4%）[78]。另一项全面的评价指出，诸如刺激性接触性皮炎、红肿、不适和炎症后色素沉着（PIH）等程序相关事件通常在7天内消退。肤色较深、金属过敏和活动性感染会显著增加微针治疗期间发生不良反应的风险。对于这些人群以及使用未经批准的皮下产品时需要格外小心[79]。尽管PIH较为罕见，但如果施加了过度创伤或使用了不当技术，肤色较深的人可能会出现PIH。对于有明显日晒损伤迹象的患者，应避免进行微针治疗以降低PIH的风险[35]。禁忌症和患者选择对于安全操作至关重要。微针技术最初用于皮肤年轻化，现已发展到涵盖广泛的临床应用，包括色素沉着障碍、妊娠纹、雄激素性脱发（AGA）和各种类型的疤痕[31]。然而，这种扩展的治疗范围需要全面的患者评估。绝对或相对禁忌症包括治疗部位存在活动性炎症性皮肤病（如银屑病和湿疹）、免疫抑制状态、已知有瘢痕疙瘩形成倾向、出血性疾病或抗凝治疗患者[31, 80]。最近的监管评估表明，FDA批准的大多数微针设备属于I类设备，主要用于美容目的而非给药。如果声称用于治疗脱发或输送如非那雄胺、米诺地尔或富血小板血浆（PRP）等活性物质，则II类医疗设备需要更严格的审批。这类超说明书组合的安全性尚未得到证实，目前还没有微针设备被明确批准用于输送药物或血液制品[81]。此外，基于微针的组合疗法的监管指南不断演变，这突显了制定统一标准以确保安全性和有效性的必要性[82]。由于监管监督有限且安全数据不足，家用微针设备存在独特风险。这些家用设备基本上是传统的便携式微针滚轮或电动微针设备，而迄今为止还没有任何载药微针系统获得家用监管批准。不当使用，包括灭菌不充分、压力过大、针长选择不当或设备共用，可能导致感染、疤痕和肉芽肿反应等严重后果[35]。对于雄激素性脱发患者，应强烈建议不要自行治疗，而应寻求专业医生的帮助。皮肤科医生在向患者介绍这些设备的优缺点方面发挥着重要作用。尽管由受过培训的专业人员操作时微针通常是安全的，但正确的技术至关重要，不熟悉安全程序的消费者可能更容易发生不良反应[35, 83]。
6.3. 优势与未来方向
尽管存在这些挑战，微针仍具有几个值得进一步研究的潜在优势。其微创特性意味着患者耐受性和依从性相对较高，且当由受过培训的临床医生使用适当的针深和标准化技术操作时，停机时间也很短。通过形成绕过肝脏代谢和角质层的临时微通道，微针显著提高了局部药物（如米诺地尔）的吸收，同时减少了全身暴露。两个关键优势使微针成为个性化、精准医学在脱发治疗中的基础平台：更高的疗效和更少的副作用，以及设备设计的高度可定制性。除了已建立的临床微针技术外，还有几种创新策略正在临床前研究中，以进一步增强毛囊再生。这些包括含有锌、铜和槲皮素的复合系统（Zn2+/Cu2+/Qu），以促进血管生成并同步生长期[84]；基于锌金属-有机框架（ZnMOF）的微针，以增强细胞增殖[85]；共载维甲酸和VEGF的水凝胶微针，以调节毛囊免疫微环境[86]；以及封装了kopexil纳米脂质体的透明质酸微针，用于靶向输送到真皮乳头细胞[87]。基于这些临床前创新，未来的雄激素性脱发微针研究和开发将遵循不同的路径。对于传统微针，主要关注点将是大规模随机对照试验，以建立标准化治疗方案，同时开发集成实时头皮监测的智能设备，以提高治疗准确性和一致性。对于载药微针系统，研究将集中在优化基质材料和药物装载技术上，以提高装载能力和控制释放性能。另一个关键目标是开发复合微针，以实现多种药物或生长因子的共同输送，旨在实现协同的毛囊再生。此外，将三维打印技术与载药微针系统结合，为不同亚组的雄激素性脱发患者提供定制化的药物输送提供了巨大潜力。最近报道了许多新的微针技术。为了实现长期抗雄激素性脱发效果，Li等人[88]开发了一种自植入的黄芪多糖水凝胶微针设备，结合米诺地尔，通过其独特的组成和结构增强了局部输送效果。Deng等人[89]设计了含有kopexil多组分晶体的可溶解微针，实现了4小时内的药物扩散减少1.86倍和3.20倍，为雄激素性脱发的潜在临床应用提供了可行的方法。Su等人[90]开发了一种使用涂有度他雄胺微球的可溶解微针贴片，用于长期抗雄激素性脱发治疗，减少了用药频率。Wang等人[91]创造了共载一氧化氮供体和米诺地尔的微针；一氧化氮可增加毛囊的血流量并减少炎症，为雄激素性脱发提供了协同治疗策略。Wang等人[92]通过使用水凝胶交联在米诺地尔和醛修饰的透明质酸之间形成席夫碱，实现了米诺地尔在6周内的控制释放。Shin等人[93]创造了PLGA微球装载的烛光微针，作为患者友好的长期脱发治疗方法。烛光结构便于插入，无需使用粘合贴片，PLGA微球实现了更少的用药次数下的长期药物释放。总的来说，这些新兴的微针平台，从多组分晶体和微球到水凝胶交联和基于一氧化氮的策略，展示了微针技术研究的多样性。然而，大多数仍处于临床前或早期临床阶段，其长期疗效、安全性和成本效益需要在大规模随机对照试验中得到严格验证。未来生物响应技术的发展可能会导致基于精准的下一代雄激素性脱发治疗方法。Wang等人[94]创造了装载PROTAC的可溶解微针，用于单次局部应用，实现靶向雄激素受体降解。Li等人[95]展示了高分辨率3D打印微针阵列，实现了可扩展、可定制的生产，并精确控制药物分布和针头几何形状。将这些进展转化为临床实践需要协调努力，进行高质量的临床试验，优化设备设计，并建立基于证据的临床指南。
7. 结论
由于现有治疗方法的局限性，雄激素性脱发的管理仍然具有挑战性。口服非那雄胺和局部米诺地尔这两种一线药物分别受到全身副作用和有限透皮吸收的阻碍。虽然植发提供了一种手术解决方案，但它具有侵入性且不能阻止疾病进展；如PRP和低强度激光治疗（LLLT）等程序性替代方案则受到疗效不稳定和高成本的限制。微针代表了一个有前景的辅助平台，目前正在研究中，如果未来有高质量的证据支持，可能有助于解决一些关键的临床挑战。它独特地结合了两种互补的治疗作用：增强局部药物的透皮输送和生物利用度，同时通过可控的微创伤独立刺激毛囊再生。这种双重机制动员了毛囊干细胞，激活了关键生长因子，并上调了Wnt/β-连环蛋白等再生途径。微针整合到雄激素性脱发治疗范式中的潜力可能取决于两种平行方法：首先，进行大规模多中心随机对照试验，进行长期随访（≥12个月），以建立不同严重程度和患者亚组的疗效、安全性和最佳治疗方案的稳健证据；其次，持续的技术创新和严格的临床前验证及分阶段临床测试。目前，微针应被视为一种实验性辅助疗法，有初步证据支持其潜在益处，而不是雄激素性脱发的既定标准护理。通过材料科学、工程和临床研究之间的持续合作，以及积累高质量的长期临床证据，微针最终可能成为综合雄激素性脱发管理的重要组成部分。
作者贡献
Kun He在组织文献和撰写手稿方面做出了重大贡献。Yueting Tan和Jiaqi Peng参与了论文的审阅和修订。Benyuan Cheng在整个过程中提供了指导和支持。Xiaobing Xie提供了总体监督和手稿的最终批准。
致谢
作者感谢Flaticon提供图1中使用的图形资源。
资金支持
本工作得到了广东省中南山医学基金会（ZNSXS-20240045）的支持；湖南省卫生健康委员会的健康研究项目“研究Xihuang Pill通过FAM13A/STUB1/PCSK9/MHC-I轴逆转乳腺癌免疫逃逸的分子机制”（20257943）；湖南省自然科学基金重点项目（联合资助）：“Xihuang Pill通过m6A-Mediated YTHDF2/FAM13A/STUB1轴调节PCSK9–MHC-I信号通路逆转乳腺癌免疫逃逸的机制”（2026JJ30083）；中国病毒学国家重点实验室开放研究基金计划（2024KF001）；以及湖南中医药大学的2025年研究生研究与创新项目（2025CX010）。
披露
所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
由于本研究期间未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享。
