克里斯蒂娜·雷斯塔（Christina Resta）|妮可·莫里亚蒂（Nicole Moriarty）|克鲁蒂·南杜（Kruti Nandu）|康斯坦丁诺斯·马利吉安尼斯·恩塔利亚尼斯（Konstantinos Malligiannis Ntalianis）|梅根·霍尔（Megan Hall）|玛德琳·巴内特（Madeleine Barnett）|安德鲁·谢南（Andrew Shennan）|曼朱·钱德里拉马尼（Manju Chandiramani）|丽莎·斯托里（Lisa Story）
英国盖伊和圣托马斯NHS基金会信托妇女服务部（Women’s Services, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, United Kingdom）
**摘要**
晚期早产（定义为妊娠34周0天至36周6天之间的分娩）占全球早产婴儿总数的最大比例，并逐渐被视为一个独特的高风险群体。历史上，研究和临床关注主要集中在极早早产婴儿上，因为他们的死亡率和发病率很高。然而，越来越多的证据表明，晚期早产婴儿的发病率和死亡率显著高于足月出生的婴儿，这反映了他们在多个器官系统中的持续生理和发育不成熟。
本综述综合了当前关于晚期早产的流行病学、病因、短期和长期发病率及死亡率的文献。晚期早产婴儿的新生儿并发症发生率始终较高，包括呼吸系统并发症、低血糖、黄疸、喂养困难、体温不稳定、需要入住新生儿病房以及出院后的再次住院。感染性和神经系统并发症也比足月出生的婴儿更为常见。除了新生儿期之外，晚期早产还与慢性呼吸系统疾病、心血管代谢紊乱、慢性肾脏疾病以及不良的神经发育、行为和教育结果的风险增加有关。重要的是，过高的死亡风险可能会持续到成年期。
尽管晚期早产婴儿占早产婴儿的大多数，但他们仍然是一个被忽视的群体。建议向家庭、教育工作者和健康访视员广泛传播相关信息，以提高对潜在问题的认识，并有助于及时识别与晚期早产相关的短期和长期影响。
**引言**
早产（定义为妊娠37周之前的分娩）是一个重大的全球健康问题，国际上9.9%的分娩属于早产范畴，仍是5岁以下儿童死亡的主要原因[1][2]。世界卫生组织进一步根据分娩时的妊娠周数对早产进行了分类（见表1），并且已经明确指出，不良后果与分娩时的妊娠周数成反比[1]，其中妊娠34周之前的分娩导致最高的发病率和死亡率[3]。
历史上，研究和临床资源主要集中在极早早产和非常早早产婴儿上，因为他们的疾病负担较重[3][4]。然而，越来越多的证据表明，晚期早产婴儿（妊娠34周0天至36周6天之间出生的婴儿）与足月出生的婴儿相比，也有显著更高的短期和长期不良后果风险[4][5][6][7]。鉴于晚期早产占全球所有早产分娩的大约四分之三，每年约有1000万例，这一区分尤为重要[1]。
虽然非常早早产的发生率在最近几十年相对稳定，但晚期早产的发生率有所增加[5]。因此，暴露于晚期早产相关并发症的婴儿数量持续上升，给新生儿、儿科和成人医疗服务带来了更大的负担。晚期早产婴儿表现出多器官系统的生理和代谢不成熟，使他们容易发生新生儿并发症，并在以后的生活中更容易患上慢性疾病。
尽管对这些风险的认识日益增加，但在研究中，晚期早产人群仍然代表性不足，尤其是在低收入和中等收入国家。建议加强向家庭、教育工作者和健康访视员的信息传播，以提高对潜在问题的认识，并促进及时识别与晚期早产相关的短期和长期影响。
**引言（续）**
早产（定义为妊娠37周之前的分娩）是一个重大的全球健康问题，国际上9.9%的分娩属于早产范畴，仍是5岁以下儿童死亡的主要原因[1][2]。世界卫生组织根据分娩时的妊娠周数对早产进行了进一步分类（见表1），并且已经明确指出，不良后果与分娩时的妊娠周数成反比[1]，其中妊娠34周之前的分娩导致最高的发病率和死亡率[3]。
历史上，研究和临床资源主要集中在极早早产和非常早早产婴儿上，因为他们的疾病负担较重[3][4]。然而，越来越多的证据表明，晚期早产婴儿（妊娠34周0天至36周6天之间出生的婴儿）与足月出生的婴儿相比，也有显著更高的短期和长期不良后果风险[4][5][6][7]。鉴于晚期早产占全球所有早产分娩的大约四分之三，这一区分尤为重要。
虽然非常早早产的发生率在最近几十年相对稳定，但晚期早产的发生率有所增加[5]。因此，暴露于晚期早产相关并发症的婴儿数量持续上升，给新生儿、儿科和成人医疗服务带来了更大的负担。晚期早产婴儿表现出多器官系统的生理和代谢不成熟，使他们容易发生新生儿并发症，并在以后的生活中更容易患上慢性疾病。
尽管对这些风险的认识日益增加，但在研究中，晚期早产人群仍然相对被忽视，特别是在低收入和中等收入国家。这篇综述旨在总结当前关于晚期早产的流行病学、病因、短期和长期结果的文献，并强调需要进一步研究的领域，以制定预防策略和优化临床管理。
**晚期早产的病因和后果**
晚期早产（LPB）可能由自然原因或医源性原因引起。自然原因导致的早产，包括妊娠34周0天至36周6天期间因胎膜早破（PPROM）而引发的分娩，约占43.9%[8]。医源性晚期早产占这一时期分娩的大多数，通常是由于母亲或胎儿状况不佳（如先兆子痫或胎儿生长受限）而决定提前分娩的结果。
自然原因导致的早产的病因是多因素的，尚未完全了解[10]。已知的危险因素包括既往早产史、宫颈手术、子宫异常和紧急剖宫产[9][10][11]。虽然感染和炎症是导致早期早产的已知因素，但在晚期早产期间也显得相关[12]。
绒毛膜羊膜炎是指胎儿膜和羊膜腔的炎症，可能发生在产前、产中或产后，可以是急性的、亚急性的或慢性的，临床综合征通常表现为急性疾病[12][13]。相比之下，慢性/组织学绒毛膜羊膜炎较为常见，通常仅在胎盘病理检查中发现，母亲没有症状或培养结果呈阴性，与不良新生儿结局相关，包括慢性肺病、早产儿视网膜病变、极低出生体重和大脑发育受损，而足月时的绒毛膜羊膜炎很少具有传染性。胎盘病理显示，慢性绒毛膜羊膜炎随着妊娠周数的增加而增加，成为晚期早产中最常见的病变[12][13][14]。这支持了慢性宫内炎症在自然原因导致的晚期早产发病机制中的作用。
胎膜早破占自然原因导致的早产的30%以上[15]。大约一半的女性在胎膜破裂后一周内开始分娩，但管理策略因地区而异。在英国，如果没有感染或急性并发症（如脐带脱垂、严重胎盘早剥），通常建议促进分娩；但如果已知女性携带B组链球菌感染，则建议从妊娠34周开始分娩[15][16]。然而，国际上的管理策略有所不同，例如在美国，妊娠34周0天至36周6天之间的PPROM，可以选择观察等待或计划分娩[16]。因此，改变PPROM的管理策略也可能导致晚期早产分娩的增加。
妊娠34周至37周之间的医源性分娩需要仔细权衡继续妊娠的风险与晚期早产的风险。当母亲或胎儿状况随着妊娠时间的延长而增加风险时，提前分娩可能仍然具有净益处。这些情况包括严重的母亲疾病（如先兆子痫或控制不佳的糖尿病）和胎儿状况不佳（如胎儿生长受限）[17]。
一些在妊娠前就存在的母亲合并症以及特定的产科并发症也可能成为在妊娠37周之前分娩的理由，以保护母亲和/或胎儿的健康[17]。例如，患有晚期早产先兆子痫的女性，可以从妊娠34周开始计划分娩，因为这与较低的母亲发病率和较少的严重高血压相关，同时与足月分娩相比，新生儿病房的入住率也较低。因此，关于分娩时间的决定通常需要根据个体情况进行评估，考虑母亲的状态、胎儿状况以及潜在病理的发展趋势。
大多数指南建议，除了先兆子痫（根据疾病严重程度，可以在妊娠34周至37周之间的任何时间分娩）外，患有慢性高血压或妊娠糖尿病的女性一般不建议在妊娠38周之前分娩[17][18]。
其他医源性分娩的指征包括羊水过少、多胎妊娠以及妊娠或胎盘相关并发症，其中继续妊娠会增加风险[19]。例如，之前的经典剖宫产切口或胎盘植入症谱系，随着妊娠周数的增加，子宫破裂或出血的风险可能会增加。
在所有这些情况下，分娩时间根据妊娠周数、严重程度、母亲或胎儿状况的进展、胎儿生长情况和产前监测结果以及母亲的临床稳定性进行个性化调整[17][18][19]。总体目标是权衡早产的潜在危害与观察等待管理的母亲和胎儿风险。
**晚期早产的后果**
晚期早产（妊娠34周0天至36周6天出生的婴儿）在新生儿期的发病率明显高于足月出生的婴儿，涉及呼吸系统、代谢系统、感染系统、神经系统等多个领域[20][21]。妊娠周数越低，风险越高。在一项大规模人群分析中，综合新生儿发病率从妊娠39周时的2.6%上升到妊娠38周时的3.3%，妊娠37周时的5.9%，妊娠36周时的12.1%，妊娠35周时的25.6%，妊娠34周时的51.7%；产后住院率也从妊娠39周至41周时的5.8%上升到妊娠34周时的96.9%。晚期早产婴儿的住院时间也更长（例如，妊娠34周、35周和36周的平均住院时间分别为约12.6天、6.1天和3.8天[22]）。
晚期早产婴儿需要入住特殊护理婴儿病房（SCBU）的比例明显高于足月出生的婴儿（约22.5%），多中心和人群研究显示这一风险随妊娠周数的增加而显著升高[20]。他们的早期（<7天）和30天再入院率也更高，最常见的原因是黄疸、喂养问题、感染或呼吸系统疾病[22][23][24][25][26]。
此外，晚期早产婴儿在出院后的再入院率也更高（约为22.5%），通常是由于高胆红素血症、喂养问题、感染或呼吸系统疾病[27]。晚期早产婴儿的30天再入院率是足月婴儿的两倍以上[27][28]。这些发现的原因可能是晚期早产婴儿在生理和代谢上不如足月出生的婴儿成熟[29]，并且可能影响多个器官系统：
呼吸系统并发症是妊娠34周后出生的婴儿中最常见的并发症，反映了这一发育阶段肺部成熟度尚未完全完成[22][30]。与足月新生儿相比，他们患呼吸窘迫综合征（RDS）、需要机械通气、新生儿短暂性呼吸急促（TTN）、呼吸暂停和心动过缓以及肺炎的风险显著增加，这些并发症的发生率与分娩时的妊娠周数成反比[31]。其中，RDS是晚期早产人群中最常见的呼吸系统疾病。虽然产前使用皮质类固醇已被证明可以降低极低出生体重婴儿的呼吸系统并发症，但其对晚期早产婴儿的益处尚不确定；Karnati等人报告称，在这一群体中并未观察到呼吸系统结局的显著改善[32]。来自Safe Labor联盟的大规模队列数据显示，RDS的发生率从妊娠34周时的10.5%下降到妊娠37周时的约1%[32]。此外，RDS和TTN的发生率（妊娠34周时约为6%）还受到分娩方式的影响，剖宫产后的发生率显著更高[31][32][33][34]。
晚期早产婴儿发生胎粪吸入综合征的风险较低，这可能是由于胎儿胃动素水平降低、胃肠道不成熟和吞咽反射发育不全。尽管呼吸系统症状通常是暂时的，但部分晚期早产婴儿可能会发展成严重的疾病，包括新生儿持续性肺动脉高压或需要体外膜氧合（ECMO）的缺氧性呼吸衰竭。这些婴儿需要分娩室复苏、表面活性剂治疗和呼吸支持的可能性更高[30]。
晚期早产婴儿在心血管调节方面与足月婴儿存在可测量的差异，即使他们看起来其他方面健康也是如此。Dissanayake等人的研究表明，晚期早产新生儿在出生后的第一周心率变异性降低，反映了自主神经控制的不成熟；从临床角度来看，这种自主神经不成熟令人担忧，因为它可能导致对常见新生儿压力因素（如睡眠状态变化、喂养、轻微疾病）的生理抵抗力降低，这是短期心血管不稳定的一个可能机制[35]。同时，这些晚期早产婴儿在第一周的主动脉内膜-中层厚度较低，这表明动脉壁厚度并未立即增加，不构成短期危险[35][36][37]。
神经系统并发症在晚期早产婴儿中仍然是一个重要问题。与足月出生的婴儿相比，妊娠34周至36周出生的婴儿发生新生儿癫痫发作的风险更高（调整后的风险比aRR为1.63，95% CI 1.32–2.01），非创伤性颅内出血（aRR为2.58，95% CI 1.77–3.76），以及缺氧-缺血性脑病及相关诊断（aRR为1.48，95% CI 1.19–1.84）[29]。轻度脑室内出血（I-II级）在晚期早产婴儿中更为常见，而在妊娠37周之后出生的婴儿中较为罕见（0.17% vs 0.02%），而重度出血（III-IV级）在这一妊娠周数组中仍然很少见（0.01%[38]）。
一项基于人群的研究评估了妊娠34周至41周出生的婴儿预后不良的可能性——定义为死亡和/或严重的神经系统并发症（缺血性脑病；III-IV级脑室内出血和/或囊性室周白质软化症和/或癫痫发作）[35]。以足月出生为参考，调整后的相对风险随着妊娠周数的减少而逐渐增加，从37周时的1.6（95%置信区间1.1–2.3）上升到34周时的6.8（95%置信区间4.1–11.1）[35]。由于先天免疫系统的不成熟、宿主防御能力的降低以及接触绒毛膜羊膜炎等产前风险因素，晚期早产儿发生新生儿感染的风险增加[32]，[38]。这些感染可能涉及一个或多个器官系统，并可能发展为全身性炎症反应和新生儿败血症[39]。最常见的感染并发症包括肺炎、脑膜炎、细菌性败血症、坏死性小肠结肠炎和其他侵袭性感染。晚期早产儿在因其他原因（如呼吸窘迫、低血糖或低体温）入院时，也更有可能接受败血症评估和经验性抗生素治疗。在一项包含22项研究的荟萃分析中，晚期早产儿接受败血症检查的可能性是足月儿的四倍，经培养证实的感染风险是足月儿的五倍[38]。尽管脑膜炎和肺炎的绝对发病率较低，但其风险仍显著高于足月新生儿，报告的比值比为脑膜炎2.1（95%置信区间1.1–4.6），肺炎3.5（95%置信区间1.4–8.9）。由于生理上的不成熟，晚期早产儿特别容易发生与喂养相关的和代谢并发症。一个关键问题是高胆红素血症，这由多种相互作用机制引起：红细胞数量增加、红细胞寿命缩短、肝脏结合途径不成熟以及肠肝循环增强。这些生理因素因喂养不当和肠道转运减少而加剧，两者都会促进胆红素的再吸收[40]。大型数据库研究证实，晚期早产儿的黄疸发生率明显高于足月新生儿，高胆红素血症是再次入院的主要原因——尤其是在出生后48小时内出院的婴儿中，他们可能被错误地当作生理上成熟的足月新生儿来处理[40]。喂养问题很常见，源于胃肠道不成熟、吞咽和吸吮反射发育不全以及口腔运动协调能力有限。这些问题导致热量摄入不足、体重增长不良以及生长迟缓的风险增加。晚期早产儿的糖原储备有限，代谢需求较高，使他们容易发生低血糖和低体温，这两种情况经常同时存在并破坏早期产后适应[41]。从数量上看，晚期早产儿出现喂养困难（比值比6.5；95%置信区间2.5–16.9）和低血糖（比值比7.4；95%置信区间3.0–18.1）的几率明显高于足月新生儿，而接近足月的婴儿中约有10%会出现低体温。这些脆弱性，特别是喂养不成熟和代谢不稳定，是出院后早期发病率和再次入院率增加的主要因素[40]。母乳喂养的挑战进一步加剧了这一循环。一项关于晚期早产儿母乳喂养的综述发现，喂养启动不良、生长迟缓、黄疸和再次入院的发生率较高，尽管证据的质量受到回顾性设计和偏倚的影响[42]。肠道不成熟和微生物组发育改变进一步增加了坏死性小肠结肠炎（NEC）和败血症等疾病的易感性。虽然NEC通常影响极早早产儿，但在出生体重非常低的晚期早产儿（<1500克）中也可能发生[43]。来自瑞典国家队列的最新数据进一步表明，与足月对照组相比，晚期早产儿发生坏死性小肠结肠炎（调整后的相对风险[aRR] 4.00；95%置信区间1.68–9.56）、细菌性败血症（aRR 1.50；95%置信区间1.33–1.68）和其他感染（aRR 2.61；95%置信区间2.35–2.89）的风险增加[36]。晚期早产与足月分娩相比，新生儿死亡率更高[44]。2013年，34至36周出生的婴儿每1000例活产儿的新生儿死亡率为7.23，而37至38周为3.01，39至40周为1.85[45]。重要的是，晚期早产组内的结果因分娩的潜在原因而异。当分娩是由于孤立的自发性早产时，新生儿死亡率为每1000例活产儿1.9例；而没有明确医学或产科指征的分娩，新生儿死亡率分别为每1000例活产儿3.3例、3.8例和8.6例[46]。这一梯度表明，额外的风险不仅仅归因于妊娠周数，还反映了导致晚期早产的因果途径和宫内不良因素的影响。
**长期发病率和死亡率结果**
产科和新生儿护理的进步意味着超过95%的接受新生儿护理的晚期早产儿能够存活至成年[47]。然而，与晚期早产相关的不良长期结果包括较差的学校表现、心血管代谢疾病、行为问题、更大的社会和医疗残疾以及更高的死亡率[[29]，[47]，[48]]。
**晚期早产期的围产期优化**
围产期优化是指采取干预措施以改善早产儿的结果。产前使用皮质类固醇可以促进表面活性物质的产生和肺部结构成熟，从而减少产后呼吸支持的需求。在美国和英国，随着“产前晚期早产类固醇（ALPS）”试验的发表，实践方式有所不同，该试验表明接受倍他米松治疗的晚期早产儿所需的综合呼吸支持减少了。
**结论**
晚期早产与足月分娩相比，始终伴随着更高的发病率负担，其后果从新生儿期开始，持续到儿童期乃至成年期。除了短期和长期死亡率较高外，34至36周+6天出生的婴儿更容易出现呼吸窘迫、肺炎、需要呼吸支持、黄疸、低血糖、喂养和母乳喂养问题。
**作者贡献声明**
Christina Resta：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Nicole Moriarty：撰写——初稿，资源，方法学。Kruti Nandu：撰写——初稿。Konstantinos Malligiannis Ntalianis：撰写——初稿。Megan Hall：撰写——审阅与编辑。Madeleine Barnett：撰写——审阅与编辑。Andrew Shennan：监督。Manju Chandiramani：监督。Lisa Story：监督。
**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
**致谢**
我们想对所有通过支持和鼓励间接为这项研究做出贡献的人表示感谢。虽然没有具体的个人需要提及，但科学界的共同努力和资源的可用性对完成这项工作至关重要。
**出版同意**
本出版物是对现有文献的系统性回顾。
**资金**
本手稿的准备工作未获得任何资助。
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