斑马鱼pcdh15基因家族成员的基因表达重叠及其协同功能

摘要

由于超过70%的人类基因在斑马鱼中存在同源基因，斑马鱼成为研究发育和疾病的重要模型，尤其是在小鼠模型不适用的情况下。然而，斑马鱼遗传模型的一个局限性是存在大量旁系同源基因（paralogs），这些基因的补偿机制和转录适应性可能会使研究变得复杂。Usher综合征1型F（USH1F）由PCDH15基因突变引起，这一例子凸显了寻找替代模型的必要性——该疾病的病变主要发生在夜行性啮齿动物的感光细胞中的“杯状突起结构”（calyceal processes，简称CPs）上。我们的研究表明，与之前的报道相反，斑马鱼的pcdh15a/b旁系同源基因并非严格局限于耳朵或眼睛组织：这两种旁系基因都在机械敏感的毛细胞和视网膜感光细胞中表达，并且对其功能至关重要。双突变体表现出最严重的表型：耳朵中的动纤毛和静纤毛结构丧失、杯状突起结构紊乱、内外段分离以及感光细胞死亡。此外，我们还通过特异性敲除实验证实了可以通过基因异构体来分离出与耳朵和眼睛相关的表型。这些数据突显了斑马鱼在体内研究病理机制的优势。同时，这也提醒研究人员在缺乏确凿证据之前，不应将旁系同源基因视为功能上完全独立的单元。在可能的情况下，使用双突变体进行研究更为合适，尤其是对于那些在人类中仅有单一同源基因的疾病模型。