Nestin通过增强PINK1依赖性的线粒体自噬作用，促进了胃肠道间质肿瘤对伊马替尼（imatinib）的耐药性

摘要

背景

胃肠道间质瘤（GIST）经常会对伊马替尼产生继发性耐药性，这成为实现持久临床疗效的主要障碍。然而，导致这种耐药性的分子机制仍不甚明了。Nestin是一种细胞骨架蛋白，已被认为与肿瘤进展和细胞应激反应有关，但其在伊马替尼耐药性GIST中的作用尚未完全阐明。

方法

通过分析患者肿瘤标本、伊马替尼耐药性GIST细胞系和异种移植小鼠模型来评估Nestin的表达情况。利用RNA干扰技术对Nestin进行沉默处理以开展功能研究。通过线粒体自噬流检测来评估线粒体质量控制。在体外和体内环境中研究了Nestin调节对PINK1稳定性、线粒体自噬活性、线粒体完整性和伊马替尼敏感性的影响。同时分析了Nestin表达、治疗反应和预后之间的临床关联。

结果

在患者样本、耐药细胞系和异种移植模型中，Nestin的表达均显著上调。从机制上看，Nestin稳定了PINK1，从而在伊马替尼诱导的应激条件下增强了PINK1依赖性的线粒体自噬并保持了线粒体完整性。RNA干扰抑制Nestin可减少PINK1的积累，损害线粒体自噬，增加线粒体损伤，并在体外和体内恢复伊马替尼的敏感性。临床数据显示，Nestin表达升高与较差的治疗反应和不良预后相关。

结论

Nestin–PINK1轴是GIST中伊马替尼耐药性的关键驱动因素。针对Nestin介导的线粒体自噬可能是一种有前景的治疗策略，有助于克服伊马替尼耐药性并改善GIST患者的临床预后。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

背景

胃肠道间质瘤（GIST）经常会对伊马替尼产生继发性耐药性，这成为实现持久临床疗效的主要障碍。然而，导致这种耐药性的分子机制仍不甚明了。Nestin是一种细胞骨架蛋白，已被认为与肿瘤进展和细胞应激反应有关，但其在伊马替尼耐药性GIST中的作用尚未完全阐明。

方法

通过分析患者肿瘤标本、伊马替尼耐药性GIST细胞系和异种移植小鼠模型来评估Nestin的表达情况。利用RNA干扰技术对Nestin进行沉默处理以开展功能研究。通过线粒体自噬流检测来评估线粒体质量控制。在体外和体内环境中研究了Nestin调节对PINK1稳定性、线粒体自噬活性、线粒体完整性和伊马替尼敏感性的影响。同时分析了Nestin表达、治疗反应和预后之间的临床关联。

结果

在患者样本、耐药细胞系和异种移植模型中，Nestin的表达均显著上调。从机制上看，Nestin稳定了PINK1，从而在伊马替尼诱导的应激条件下增强了PINK1依赖性的线粒体自噬并保持了线粒体完整性。RNA干扰抑制Nestin可减少PINK1的积累，损害线粒体自噬，增加线粒体损伤，并在体外和体内恢复伊马替尼的敏感性。临床数据显示，Nestin表达升高与较差的治疗反应和不良预后相关。

结论

Nestin–PINK1轴是GIST中伊马替尼耐药性的关键驱动因素。针对Nestin介导的线粒体自噬可能是一种有前景的治疗策略，有助于克服伊马替尼耐药性并改善GIST患者的临床预后。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。