LMNA变异体与常见多态性之间的基因间相互作用是导致早发性心房颤动的原因

摘要

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，其遗传基础较为复杂；然而，将罕见变异与常见变异联系起来的分子机制仍不甚明了。在英国生物银行（UK Biobank）和“我们所有人”（All of Us）队列中进行的多基因风险评分（PRS）分析显示，携带改变蛋白质功能的LMNA变异（PAVs）的个体的心房颤动发病风险显著高于仅通过PRS预测的风险，这支持了常见多态性与LMNA变异的叠加效应。来自携带LMNA基因致病变异p.S143P的个体的诱导多能干细胞衍生的心房心肌细胞（iPSC-aCMs）表现出染色质结构的广泛破坏以及心房基因调控网络的紊乱，尤其是在携带与心房颤动相关的变异和调控心房节律及收缩功能的重要转录因子的位点上。基于CRISPR的表观遗传学编辑技术验证了多个与心房颤动相关的调控元件及其下游靶基因的功能。值得注意的是，携带与心房颤动相关SNP rs6801957的SCN10A内含子增强子可及性降低与p.S143P iPSC-aCMs中钠电流减少有关。这些发现也在另一个携带不同致病LMNA变异的个体的iPSC-aCMs中得到了验证，表明罕见的LMNA变异和常见多态性可能通过共同的调控网络共同影响心房颤动的易感性，突显了在心律失常风险评估中整合这两种因素的重要性。