以色列眼咽型肌营养不良症患者的遗传学与临床特征

眼咽型肌营养不良症（Oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD）是一种迟发性常染色体显性遗传肌病，由PABPN1基因（polyadenylate binding protein nuclear 1，聚腺苷酸结合蛋白核1）外显子1中的(GCN)_n三核苷酸重复/多聚丙氨酸重复扩增所致。在以色列，OPMD在布哈里犹太人中尤为高发，主要归因于(GCN)¹³重复扩增。在这项回顾性研究中，研究人员收集了2022年以色列OPMD参考诊所开诊至2025年9月期间就诊并纳入以色列OPMD登记处（Israeli OPMD registry, IsrO-PMD）的OPMD患者的遗传学和临床数据。结果共识别出102例有OPMD症状且经分子诊断确诊的犹太裔个体（男性52例，51.0%）。杂合(GCN)¹³重复等位基因（10/13基因型）见于95例患者（93.1%），其中89例（93.7%）为布哈里犹太裔，5例（5.6%）为保加利亚裔，1例来自格鲁吉亚。在该10/13基因型组（n=95）中，初始症状为吞咽困难和上睑下垂，平均发病年龄相似，分别为53.0±8.3岁和53.9±7.2岁。肢体肌无力症状出现明显较晚，平均发病年龄为57.9±10.2岁。总体而言，女性症状发作时间较男性早约4年（女性48.9±7.9岁，n=48；男性52.6±7.1岁，n=47），差异具有统计学意义（p=0.02）。然而，分别计算三种症状时，该差异未达统计学显著性。评估时平均年龄为61.6±10.7岁，吞咽困难见于92/95例（96.8%）患者，上睑下垂见于85/95例（89.5%），肢体肌无力见于56/95例（58.9%），以髋屈曲和外展障碍最为显著。7例患者检测到不同基因型：3例布哈里犹太裔为(GCN)¹³重复纯合子，3例卡拉伊姆犹太裔为(GCN)¹¹重复纯合子，1例突尼斯裔为(GCN)¹⁵重复杂合子（10/15基因型）。讨论部分指出，尽管以色列大多数OPMD患者为布哈里犹太裔，但也发现了其他来源的患者。吞咽困难和上睑下垂是常见的初始症状，总体而言女性症状发作时间较早。近端肌无力随疾病进展而变得常见。需要进一步研究以阐明基因型-表型相关性。

以色列眼咽型肌营养不良症患者的遗传学与临床特征研究解读

眼咽型肌营养不良症（Oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD）作为一种罕见的迟发性肌病，以其特征性的吞咽困难（dysphagia）和上睑下垂（ptosis）为主要临床表现，通常在五六十岁时发病。该病的全球患病率约为1:100,000，但在特定人群中存在明显聚集现象，包括布哈里犹太人、法裔加拿大人、新墨西哥西班牙裔以及加那利群岛居民等。PABPN1基因（polyadenylate binding protein nuclear 1，聚腺苷酸结合蛋白核1）外显子1中的(GCN)_n三核苷酸重复扩增是OPMD的致病基础，该基因编码的蛋白参与mRNA聚腺苷酸尾聚合化及稳定性调控。野生型等位基因含有不超过10个丙氨酸重复，而患者则扩增至11-18个重复。尽管PABPN1基因在全身细胞中广泛表达，但该病为何主要累及特定肌群仍是未解之谜。

尽管OPMD已被认识多年，关于不同遗传背景特别是特定创始人突变人群的临床特征系统性数据仍相对匮乏。以色列作为全球布哈里犹太人的主要聚居地之一，为研究这一特殊人群的OPMD表型提供了独特契机。此外，既往研究对症状发作年龄、性别差异以及不同基因型与表型关系的认识仍存在不足，特别是缺乏基于国家登记处的大样本系统性研究。基于上述背景，研究人员依托以色列国家OPMD登记处（IsrO-PMD），对2022年至2025年间在以色列国家OPMD参考诊所就诊的患者进行了回顾性分析，旨在全面描绘以色列OPMD患者的遗传学与临床特征图谱，为该病自然史研究和治疗开发提供基础数据。

该研究纳入102例经基因诊断确诊的犹太裔OPMD患者，样本来源于以色列舍巴医疗中心（Sheba Medical Center, SMC）神经肌肉病 unit 的国家OPMD专科诊所。该诊所于2022年建立，2023年被以色列卫生部认定为国家级OPMD专科中心，服务覆盖全国所有地区及各类健康维护组织（Health Maintenance Organizations, HMOs）转诊患者。研究采用观察性回顾性设计，采集患者的人口学资料、家族史、遗传检测结果及临床评估数据。临床评估由神经肌肉病专科医师完成，包括病史回顾、症状 onset 年龄记录及全面神经系统检查；吞咽功能通过功能口腔摄入量表（Functional Oral Intake Scale, FOIS）评估，肌力采用医学研究理事会（Medical Research Council, MRC）量表评定。统计分析采用线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models, LMMs）配合限制最大似然估计（Restricted Maximum Likelihood, REML），以校正家族聚集性和重复测量数据结构。

研究结果部分围绕以下几个核心方面展开：

**样本描述与遗传学分析**：102例患者中男性52例（51.0%），来自75个核心家庭，90.2%为布哈里犹太裔。基因型分布显示，93.1%患者携带杂合(GCN)¹³等位基因（10/13基因型），其中93.7%为布哈里裔；其余包括5例保加利亚裔、1例格鲁吉亚裔的标准10/13基因型，以及1例突尼斯裔的10/15基因型、3例布哈里裔的13/13纯合子、3例埃及卡拉伊姆裔的11/11纯合子。家族病史阳性率高达96.8%，体现了该病显著的遗传特征。

**(GCN)¹³杂合子患者的临床特征**：症状平均 onset 年龄为50.7±7.7岁。吞咽困难平均发作年龄53.0±8.3岁，上睑下垂为53.9±7.2岁，二者无显著差异；而肢体肌无力显著晚发（57.9±10.2岁）。吞咽困难作为初始症状者占42.1%，上睑下垂占27.4%。线性混合效应模型分析证实肌无力较上睑下垂晚发约4.4年（β=4.4, p<0.001）。评估时平均年龄61.6岁，吞咽困难患病率96.8%，上睑下垂89.5%，肢体肌无力58.9%。肌无力以下肢近端为著，髂腰肌（髋屈曲）受累率47.9%，臀中肌（髋外展）39.1%，多呈对称性分布。吞咽功能评估显示64.3%患者存在饮食限制，仅3.2%接受环咽肌切开术，2.1%行经皮内镜胃造瘘术（Percutaneous Endoscopic Gastrostomy, PEG）。约半数患者存在构音障碍或发声困难，10.5%有复视。肺功能检测中39.3%患者用力肺活量（Forced Vital Capacity, FVC）低于预计值80%。肌电图（Electromyography, EMG）检查53.3%显示肌病性改变，68.8%伴去神经支配纤颤电位。

**性别差异分析**：整体而言，女性症状 onset 较男性早约4年（48.9±7.9岁 vs. 52.6±7.1岁，p=0.02），这一差异具有统计学显著性。然而，分别分析各单项症状时，吞咽困难、上睑下垂及肢体肌无力的性别差异均未达统计学显著水平，研究者认为可能与各症状亚组的样本量减小有关。

**特殊基因型患者描述**：3例(GCN)¹³纯合子布哈里裔患者症状 onset 较杂合子早11.4年，表现为更严重的表型，符合双等位基因剂量效应；3例(GCN)¹¹纯合子卡拉伊姆裔患者症状初发于60-70余岁，表型相对轻缓；1例(GCN)¹⁵杂合子突尼斯裔患者55岁出现吞咽困难与上睑下垂，60岁发生肢体肌无力。

讨论部分，研究人员首先强调了该研究的核心发现：以色列OPMD患者以布哈里犹太裔为主，但亦涵盖多种民族来源；吞咽困难与上睑下垂为经典初始症状，女性整体发病较早，近端肌无力随病程进展而凸显。与1993年Blumen等人发表的布哈里犹太人群研究相比，本研究发现吞咽困难与上睑下垂几乎同步出现，而非既往报告中的先后差异，这一不同可能归因于本研究所有患者均经基因确诊，样本同质性更高。

研究人员将本研究结果与多个国际队列进行了比较。法裔加拿大人群中的10/13基因型患者，上睑下垂与吞咽困难的中位 onset 年龄均为54岁，与本研究相近；西班牙25例10/13基因型患者平均 onset 年龄54±5岁；而加那利群岛113例10/15基因型患者平均 onset 年龄为45±6.4岁，提示重复长度与发病年龄的相关性。保加利亚裔患者既往报道以早期肩带肌无力为特征，而本研究中该人群上睑下垂仍为首发症状，肢体肌无力最后出现，这种差异可能与样本量小或遗传背景变异有关。

关于性别差异的新发现，研究人员指出这在肌病研究中尚属首次报道。性激素水平、基线肌肉量及表观遗传调控等因素可能参与调节，但确切机制有待验证。值得注意的是，(GCN)¹¹等位基因在部分人群中频率达1-2%，可能作为疾病修饰因子影响更大重复扩增的表型表达，而卡拉伊姆裔患者的轻度表型恰好印证了这一假设。

研究亦存在若干局限：样本仅占预期以色列OPMD患者总数的一部分，部分患者因高龄、行动不便或缺乏兴趣未加入登记处；onset 年龄等数据 retrospectively 收集，存在回忆偏倚；缺乏定量肌力测定、吞咽造影、肌肉MRI及心脏评估等深度表型分析。未来研究将整合纵向随访数据，并纳入多维度生物标志物检测。

研究结论指出：该研究全面描述了以色列OPMD患者的临床特征，主要聚焦于规模较大的10/13基因型患者群体。鉴于OPMD的罕见性，本研究提供了与其他人群观察结果具有可比性的宝贵人口学与临床特征数据，为后续自然史研究和治疗试验奠定了基础。