抗生素污染物的发育毒性综合评估：机器学习预测、斑马鱼验证与网络毒理学

摘要

由环境污染物（尤其是抗生素）引起的发育毒性往往具有隐蔽性，并且由于生物累积和随后的口服摄入而常被低估。本研究通过使用摩根指纹（Morgan fingerprints）在精心筛选的发育毒性物质数据集上构建并比较了四种模型，开发了一种基于机器学习的预测策略。最优的随机森林模型在接收者操作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，AUC）下的面积为0.87（95%置信区间：0.83–0.91），准确率为0.80，马修斯相关系数（Matthews correlation coefficient）为0.59。将该集成模型应用于2,341种抗生素后，米康唑（miconazole）被确定为最高概率的候选物质（平均概率为0.97）。在斑马鱼胚胎毒性实验中，低浓度（0.3和3.0 µM）的米康唑暴露在受精后72小时内未导致统计学上的显著死亡率，而高浓度（30 µM）在48小时和72小时时导致死亡率显著升高（p < 0.05，与对照组相比）。网络毒理学和分子对接分析表明，米康唑可能与关键靶点AKT1和BRAF相互作用，可能干扰化学致癌作用–活性氧物种信号通路。这些综合结果表明，米康唑具有潜在的发育毒性，在得出明确的监管结论之前，需要进一步进行机制研究和长期暴露实验。

图形摘要

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由环境污染物（尤其是抗生素）引起的发育毒性往往具有隐蔽性，并且由于生物累积和随后的口服摄入而常被低估。本研究通过使用摩根指纹（Morgan fingerprints）在精心筛选的发育毒性物质数据集上构建并比较了四种模型，开发了一种基于机器学习的预测策略。最优的随机森林模型在接收者操作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，AUC）下的面积为0.87（95%置信区间：0.83–0.91），准确率为0.80，马修斯相关系数（Matthews correlation coefficient）为0.59。将该集成模型应用于2,341种抗生素后，米康唑（miconazole）被确定为最高概率的候选物质（平均概率为0.97）。在斑马鱼胚胎毒性实验中，低浓度（0.3和3.0 µM）的米康唑暴露在受精后72小时内未导致统计学上的显著死亡率，而高浓度（30 µM）在48小时和72小时时导致死亡率显著升高（p < 0.05，与对照组相比）。网络毒理学和分子对接分析表明，米康唑可能与关键靶点AKT1和BRAF相互作用，可能干扰化学致癌作用–活性氧物种信号通路。这些综合结果表明，米康唑具有潜在的发育毒性，在得出明确的监管结论之前，需要进一步进行机制研究和长期暴露实验。

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