本综述旨在评估青少年与青年成人（adolescents and young adults, AYA）人群中骨与软组织肉瘤（soft tissue sarcomas, STS）管理的当前现状，重点关注尤文肉瘤（Ewing sarcoma, EWS）、骨肉瘤（osteosarcoma, OS）、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）以及非横纹肌肉瘤性软组织肉瘤（non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS）。
引言：青少年与青年成人肉瘤概述
青少年与青年成人（adolescents and young adults, AYA）通常指15–39岁被诊断为肿瘤的患者。文章指出，这一人群长期处于医学肿瘤学中的“照护不足”状态。与儿童及高龄成人相比，过去数十年AYA肿瘤患者的生存改善相对有限。因此，充分整合儿科肿瘤学与成人肿瘤学的经验，对于优化AYA肉瘤的协作研究与临床结局具有关键意义。
引言：AYA骨肉瘤
AYA中最常见的原发性骨肉瘤为尤文肉瘤（Ewing sarcoma, EWS）和骨肉瘤（osteosarcoma, OS），此外还包括软骨肉瘤及极为罕见的脊索瘤等。文章强调，AYA骨肉瘤兼具儿科与成人肿瘤学特征，因此其诊疗模式天然适合跨学科整合。
尤文肉瘤
流行病学
EWS多见于10–19岁，常发生于四肢、骨盆、肋骨或椎体，也可起源于软组织及内脏。约1/4患者在初诊时已存在转移。部分患者可检测到致病性或可能致病性的生殖系突变，常与肿瘤易感综合征或DNA损伤修复相关基因异常有关，如BRCA1、ERCC、FANCC、POLE和RET。这提示EWS并非完全孤立的散发性肿瘤，其遗传背景在特定病例中具有临床意义。
生物学
EWS属于小圆蓝细胞肿瘤，其核心分子特征是反复出现的平衡染色体易位，导致EWSR1融合形成。最常见的是EWSR1-FLI1融合，约占80%；另外还可见EWSR1与FEV、ETV1、ETV4或ERG融合。文章将该类融合事件作为EWS疾病定义和生物学分型的基础。
预后特征
EWS中稳定影响生存的因素包括：是否存在转移、化疗后的组织学反应、原发肿瘤部位以及肿瘤体积。轴向部位原发灶的总生存通常差于四肢原发灶，肿瘤直径≥8 cm与较差总生存相关。年龄增大通常提示更差预后，但具体从何年龄开始明显恶化仍未确定。文中援引儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group, COG）研究指出，≥18岁患者在部分试验中的5年无事件生存（event-free survival, EFS）低于更年轻患者，但在更新研究中又观察到较历史结果改善的EFS，说明年龄效应虽明确存在，机制却尚未完全阐明。
儿童与AYA初治尤文肉瘤的治疗策略
EWS一线标准化疗方案经过数十年演进后，已形成以长春新碱、阿霉素、环磷酰胺/异环磷酰胺、依托泊苷交替方案为核心的治疗框架，即VDC/IE。AEWS0031研究确立了间隔压缩（interval-compressed）VDC/IE每2周给药的标准地位，其EFS优于每3周方案，且毒性未明显增加。EuroEwing 2012进一步显示，VDC/IE较既往欧洲常用方案具有更优结局和更低毒性。后续研究尝试在VDC/IE基础上加入长春新碱-托泊替康-环磷酰胺（vincristine-topotecan-cyclophosphamide, VTC）等药物，但未能带来明确生存获益，因此强化加药并未成为标准策略。
文中对疗程长度进行了重点讨论。14周期与17周期间隔压缩VDC/IE孰优仍存在争议。现有数据并未直接比较二者疗效，但17周期方案与更高继发恶性肿瘤发生率相关，因此部分共识更倾向于14周期。不过，临床实践中仍需依据患者风险、耐受性和局部控制计划进行个体化判断。局部治疗方面，达到阴性切缘的手术切除（R0）是首要目标；对于肿瘤较大、术前化疗反应差或切缘阳性的病例，可联合放疗。若手术致残风险过高，则可采用单纯放疗。对于肺和/或胸膜转移患者，全肺照射（whole lung irradiation, WLI）可能改善EFS。
儿童与AYA复发/难治性尤文肉瘤的治疗策略
EWS复发后预后较差，局限期患者约30%–40%复发，转移性患者复发率可达60%–80%。复发时间是重要预后因素，复发越早通常结局越差。局部复发较单纯远处复发和多灶复发预后更好。目前复发/难治性EWS尚无公认标准治疗。rEECur研究比较了多种化疗方案，结果提示单药异环磷酰胺（ifosfamide, IFOS）优于托泊替康+环磷酰胺（topotecan-cyclophosphamide, TC），而吉西他滨+多西他赛+地塞米松（GD）及伊立替康+替莫唑胺（IT）在中期分析中因预期疗效较差而提前终止。文章同时指出，该研究仍存在终点、样本构成及局部控制差异等限制。
除传统化疗外，复发/难治性EWS的分子分型和新药探索正在推进。Pediatric MATCH研究显示，少数患者可发现可操作靶点，但靶向治疗的确切获益尚未建立，且常见失功能突变如STAG2和TP53仍缺乏成熟可靶向策略。因此，复发时优先考虑临床试验入组，并综合治疗目标、累积毒性、局部控制需求及既往反应选择方案，是当前较合理的实践路径。
骨肉瘤
流行病学
OS是AYA最常见的原发性骨肿瘤，高峰见于儿童后期、青春期和青年期。AYA患者多为四肢原发，而高龄成人更多见于颅面部和中轴骨。危险因素包括放射暴露、既往恶性肿瘤以及某些基础骨病。尽管多数OS为散发病例，但相当比例患者携带肿瘤易感基因异常，并可与遗传性视网膜母细胞瘤、Li-Fraumeni综合征等相关。
生物学
OS被认为起源于部分分化的成骨细胞前体。其好发于长骨干骺端，与青春期骨线性生长高峰期相一致。基因组层面常见复杂结构重排、拷贝数改变，以及CDKN2A/B、PTEN缺失和CCNE1、MYC、VEGFA扩增。MYC、TP53和WWOX等基因参与发病过程，反映了OS高度复杂且异质的分子病理特征。
预后特征
OS复发风险与年龄、组织学反应、转移状态、原发部位及肿瘤体积独立相关。其中最关键的指标之一是新辅助化疗后的坏死率：坏死>90%的“良好反应者”5年总生存显著优于残余活肿瘤≥10%的“差反应者”。这使病理反应成为风险评估和预后判断中的核心指标。
儿童与AYA初治骨肉瘤治疗策略
可切除OS当前标准治疗为甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂联合的新辅助及辅助化疗，即MAP方案。文章指出，局限性OS的5年EFS和总生存优于总体可手术人群。地拉罗沙嗪（dexrazoxane）联合短时输注阿霉素可提供心脏保护且不影响抗肿瘤反应。对于肺转移结节，若技术上可行，应积极手术切除，因为完全清除可见肺转移灶是长期生存的重要条件。围绕肺转移切除方式，正在开展开放手术与胸腔镜手术的随机研究。
既往依据病理反应实施风险适配强化治疗的尝试并未改善结局。例如，对差反应者在MAP基础上加入异环磷酰胺和依托泊苷（MAP-IE）增加了毒性，却未提高生存率。目前新研究正在评估将卡博替尼（cabozantinib）与MAP联合的价值，体现出OS治疗正向靶向联合策略发展。
儿童与AYA复发/难治性骨肉瘤治疗策略
OS约40%–50%会复发，多发生于诊断后3年内，且以肺转移最常见。复发后的关键治疗仍是尽可能完全手术切除，这是获得长期缓解的基础。对于既往经治病例，临床上常使用异环磷酰胺、依托泊苷、环磷酰胺、卡铂或吉西他滨/多西他赛等方案，近年来酪氨酸激酶抑制剂也被纳入挽救治疗。尽管如此，复发/难治性OS仍无公认标准方案，客观缓解率有限，生存获益证据也不足。
软组织肉瘤概述
软组织肉瘤（soft tissue sarcomas, STS）由50余种不同组织学亚型构成，具有显著异质性。文章将其分为横纹肌肉瘤（RMS）和非横纹肌肉瘤性软组织肉瘤（NRSTS）两大类，并强调不同年龄阶段在流行病学、生物学与管理模式上存在显著差异。
横纹肌肉瘤
流行病学与生物学
RMS是儿童最常见的STS，但随年龄增长所占比例下降。其主要亚型包括肺泡型、胚胎型、多形型和梭形/硬化型。儿童以胚胎型和肺泡型多见，成人则多形型比例升高。PAX-FOXO1融合是RMS侵袭性的重要驱动因素，且比单纯形态学分型更具生物学与预后意义。除该融合外，RAS通路、MYOD1和TP53等异常也与特定亚型或不良结局相关。
预后分层与治疗
RMS风险分层综合分期、临床分组、年龄以及FOXO1融合状态，用于指导治疗强度。儿童RMS标准治疗采用系统治疗联合手术和/或放疗。低危患者预后已较好，当前研究重点在于降低治疗强度以减少远期毒性；中危患者常采用VAC为基础方案；高危患者尤其是FOXO1融合阳性转移性病例预后极差，因此新研究集中于优化强化治疗与维持治疗。文章指出，AYA患者较儿童更常具有淋巴结受累、远处转移、肿瘤体积大、肺泡型组织学及PAX-FOXO1易位等不良因素，因此总体结局更差。
成人导向与统一化机会
成人RMS系统治疗缺乏统一标准，常用方案包括VAI或VAC。尽管成人患者不良特征更多，部分资料提示其化疗敏感性未必显著低于儿童，因此在适当条件下引入类似儿科的多模式治疗可能改善结局。由于RMS总体罕见，文章主张未来试验尽量覆盖各年龄层，以提高统计效能、外部可推广性和组织样本积累能力。国际软组织肉瘤联盟（International Soft Tissue Sarcoma Consortium, INSTRuCT）被视为推动该方向的重要平台。
非横纹肌肉瘤性软组织肉瘤
流行病学与生物学
NRSTS随年龄增长所占比例上升，AYA及成人多数STS均属于NRSTS。其组织学类型极其复杂，且不同年龄段分布并不相同。文章特别指出，NRSTS的肿瘤行为受生物学、组织学和年龄共同影响。一方面，某些分子改变如神经营养性酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）融合可跨瘤种、跨年龄成为共同治疗靶点；另一方面，即便具有相似分子基础，不同年龄患者在发病部位、转移模式和临床行为上仍可明显不同。
预后特征与治疗策略
NRSTS预后主要取决于切除范围、转移状态、肿瘤分级和肿瘤大小。儿科与成人实践在分期、分级、大小阈值及解剖部位权重等方面并不完全一致。文章还指出，传统疗效替代指标如影像学缓解并不稳定，因此更可靠的生物标志物、影像学指标和病理学评估方法仍在探索中。
儿科导向治疗通常依据风险适配原则，化疗以异环磷酰胺+阿霉素为主，放疗剂量则根据残留病灶与治疗时序调整。但不同组织学亚型存在大量例外：某些亚型需采取完全不同的治疗范式；具有NTRK融合等特定分子特征者可接受靶向单药治疗；另一些天然耐药亚型则应避免细胞毒化疗。成人NRSTS管理较不标准化，广泛切除是局限性四肢和躯干病变的基础，放疗常用于局部控制，而化疗主要考虑于高级别或大体积病变。成人中亦逐渐发展出针对特定亚型的治疗方式及免疫治疗应用，但总体上尚未证明系统性的组织学特异策略优于标准化疗。
统一治疗路径的机会
文章认为，NRSTS在不同年龄段之间具有较高的组织学和治疗相似性，因此是儿科与成人研究最适合深度协作的领域之一。ARST1321作为由儿科和成人联盟联合主导的试验，证明了在分期、局部控制、组织获取和系统治疗方面实现跨年龄同步的可行性。未来NRSTS治疗将更趋向于“单一组织学+生物学中心化”模式，而这需要国际间统一分级、分期、切缘定义及数据标准。
结论
全文核心观点在于：AYA肉瘤患者是长期被忽视但极具研究价值的人群。无论是EWS、OS、RMS还是NRSTS，其最突出的问题都包括年龄跨界导致的诊疗割裂、临床试验入组不足以及生物学异质性高。尽管新型药物和精准治疗不断增加，肉瘤总体结局仍不理想。文章最终主张，应尽可能推动儿科与成人肿瘤学协同，设计覆盖儿童与成人的联合临床试验，并围绕单一组织学类型与生物学特征开展更精准的研究，从而改善AYA肉瘤患者的长期生存与治疗质量。
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