在PML中使用检查点抑制剂

问题： 对于患有进行性多灶性白质脑病（PML）的患者，使用检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）进行治疗的效果是否取决于体内是否存在针对JC病毒的T细胞？

背景： PML这一疾病是在战后时期首次被病理学上解释的。当时，美国患者约翰·坎宁安（John Cunningham，简称JC）因淋巴瘤去世后，研究人员在其尸检中发现了JC病毒。此后，这种病症对于免疫系统受损的人群（例如因接受过强烈肿瘤治疗、感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或因多发性硬化症（MS）而免疫系统高度活跃的患者）构成了严重的、常常致命的威胁。

患者与研究方法： 这项回顾性队列研究纳入了111名接受过检查点抑制剂治疗的PML患者，并根据他们体内是否存在JC病毒反应性T细胞（通过ELISpot/流式细胞术检测）进行了分组。使用的药物包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab，n = 81）、尼伏鲁单抗（Nivolumab，n = 28）和阿特珠单抗（Atezolizumab，n = 2）。中位随访时间为7个月。在提供血液样本的43名患者中，有21人的体内存在针对JC病毒的特异性T细胞反应，22人则没有；另有68人因无法获取血液样本而无法检测病毒反应。评估患者功能状态时使用了改良的Rankin评分系统（mRS）。同时分析了脑脊液中的JC病毒载量以及核磁共振成像显示的病变范围。

结果： 简而言之，无论使用哪种检查点抑制剂，几乎所有患者都出现了明显的疗效：86%具有病毒反应的患者病情稳定或有所改善，仅有2例死亡。而在22名病毒检测呈阴性的患者中，有10人死亡，7人的病情恶化。在68名JC病毒状态未知的患者中，近一半死于PML，约四分之一的症状得到缓解，约20%的患者病情稳定。

副作用：

检查点抑制剂治疗的副作用在肿瘤患者中较为常见：常会出现垂体炎，同时自身免疫性疾病（如多发性硬化症、肌炎或慢性多发性神经炎）也可能因这种治疗和激活的免疫系统而首次显现。

结论：

研究团队将这一结果视为患者对检查点抑制剂治疗产生反应的证据。

Möhn等人：《JC病毒特异性T细胞与对检查点抑制剂的反应在进行性多灶性白质脑病中的作用》。《JAMA Neurol.》2026;83(3):280-9

评论： 作者：拉尔夫·戈尔德（Ralf Gold），波鸿

**强烈推荐临床应用**

自60多年前被发现以来，JC病毒（现称为人类多瘤病毒2型）一直令长期免疫抑制的患者感到恐惧，因为它们可能引发致命的PML。该疾病通常会侵袭多个脑区；在本研究中，平均每8名患者中有3人受累。目前尚无针对该病毒的抗病毒治疗方法。在少数患者中，曾尝试使用抗抑郁药（如米塔扎平）、抗疟疾药物（如甲氟喹）或趋化因子受体阻断剂进行治疗，但效果大多不佳。 尽管这项研究是回顾性的，且约60%的患者无法提供用于检测JC病毒特异性T细胞的血液样本，但结果仍非常明确且积极。值得注意的是，具有JC病毒特异性免疫反应的PML患者生存率约为90%，而缺乏这种免疫反应的患者中大部分死亡。即使在JC病毒状态未知的患者中，也有近一半存活下来，部分患者的神经功能有所改善。因此，即使对于这部分患者，使用检查点抑制剂也是合理的。建议在治疗前先检测患者体内是否存在针对JC病毒的T细胞反应。 由于研究的重点在于患者的生存状况及生活质量，即便治疗费用较高，临床应用仍然是值得推荐的。我个人倾向于与血液肿瘤科合作，并在必要时事先与医保机构协商费用问题。