蛋白磷酸酶2A/刺猬通路（Protein phosphatase 2A/Hedgehog pathway）调控肺巨噬细胞的吞噬作用，并参与纳米塑料引起的小鼠肺损伤过程

摘要

尽管吸入纳米塑料（NPs）被广泛认为是导致肺部损伤的诱因，但口服纳米塑料所引起的肺损伤机制仍很大程度上尚未被阐明。计算毒理学分析预测吞噬作用在纳米塑料毒性中起着重要作用。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是调节巨噬细胞功能的关键因子，而PP2A Aα的缺乏会损害吞噬作用。为了明确吞噬作用在纳米塑料诱导的肺损伤中的作用，研究人员使用髓系特异性PP2A Aα缺陷（HO）小鼠模型（Ppp2r1a基因缺失）及其对应的野生型（WT）小鼠，通过灌胃方式给予聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs），剂量为10 mg/kg·bw，连续4周。PS-NPs处理导致WT小鼠出现性别依赖性的肺部炎症、氧化损伤和细胞凋亡，而在HO小鼠中这些症状更为严重。蛋白质组学分析显示，HO小鼠的吞噬功能受损与蛋白激酶A、ERK/MAPK、Hedgehog信号通路等途径的紊乱有关。体外实验进一步证实，PP2A Aα的缺乏会扰乱Hedgehog信号通路，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并加剧PS-NPs暴露后的肺损伤。值得注意的是，我们发现生物碱A（Biochanin A）是一种能够通过增强吞噬作用来减轻PS-NPs诱导的肺部炎症的化合物。这些发现揭示了纳米塑料诱导的肺损伤中一个新的PP2A-Hedgehog-吞噬作用轴，并表明生物碱A可能是针对颗粒污染物相关呼吸系统疾病的潜在干预候选物。

图形摘要

• 髓系特异性PP2A Aα基因的缺失会损害巨噬细胞的吞噬作用。

• 吞噬作用在PS-NPs诱导的肺损伤中起作用，并由PP2A/Hedgehog信号通路介导。

• 生物碱A通过激活巨噬细胞的吞噬作用来缓解PS-NPs诱导的肺部炎症。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

尽管吸入纳米塑料（NPs）被广泛认为是导致肺部损伤的诱因，但口服纳米塑料所引起的肺损伤机制仍很大程度上尚未被阐明。计算毒理学分析预测吞噬作用在纳米塑料毒性中起着重要作用。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是调节巨噬细胞功能的关键因子，而PP2A Aα的缺乏会损害吞噬作用。为了明确吞噬作用在纳米塑料诱导的肺损伤中的作用，研究人员使用髓系特异性PP2A Aα缺陷（HO）小鼠模型（Ppp2r1a基因缺失）及其对应的野生型（WT）小鼠，通过灌胃方式给予聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs），剂量为10 mg/kg·bw，连续4周。PS-NPs处理导致WT小鼠出现性别依赖性的肺部炎症、氧化损伤和细胞凋亡，而在HO小鼠中这些症状更为严重。蛋白质组学分析显示，HO小鼠的吞噬功能受损与蛋白激酶A、ERK/MAPK、Hedgehog信号通路等途径的紊乱有关。体外实验进一步证实，PP2A Aα的缺乏会扰乱Hedgehog信号通路，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并加剧PS-NPs暴露后的肺损伤。值得注意的是，我们发现生物碱A（Biochanin A）是一种能够通过增强吞噬作用来减轻PS-NPs诱导的肺部炎症的化合物。这些发现揭示了纳米塑料诱导的肺损伤中一个新的PP2A-Hedgehog-吞噬作用轴，并表明生物碱A可能是针对颗粒污染物相关呼吸系统疾病的潜在干预候选物。

图形摘要

• 髓系特异性PP2A Aα基因的缺失会损害巨噬细胞的吞噬作用。

• 吞噬作用在PS-NPs诱导的肺损伤中起作用，并由PP2A/Hedgehog信号通路介导。

• 生物碱A通过激活巨噬细胞的吞噬作用来缓解PS-NPs诱导的肺部炎症。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。