可见光是视觉感知不可或缺的前提。然而，随着现代社会中长时间和高强度光照的普遍增加，它已成为导致视网膜光化学损伤的主要环境风险因素，从而参与了各种致盲性视网膜疾病的发病机制。其中，年龄相关性黄斑变性（AMD）最为突出，其发病和进展与视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的累积性慢性光损伤密切相关 [1]。除了 AMD，太阳视网膜病变（例如日食视网膜病变）是由急性强烈光照引起的直接光毒性损伤所致 [2]。某些遗传性视网膜退化（如锥体营养不良或 Stargardt 病）的患者，其携带突变的感受器对光诱导的损伤具有显著增强的敏感性，这加速了疾病的进展 [3]。此外，随着全球人口老龄化，干性 AMD 和视网膜色素变性的地理萎缩的进展也被认为与光氧化应激和随后的细胞死亡途径异常激活有关 [4]，[5]。这些疾病的特点是不可逆的视力丧失，给患者和社会带来了巨大的负担。目前，除了针对新生血管性 AMD 的抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法外，大多数这些情况缺乏能够延缓或阻止光感受器丧失的有效神经保护策略 [6]。
视网膜，特别是富含线粒体的光感受器细胞，对光氧化损伤非常敏感。光诱导的损伤会触发活性氧（ROS）的大量产生，进而损害细胞大分子和细胞器，包括 DNA 和线粒体 [7]，[8]。为了对抗这种损伤，细胞激活了一系列保守的应激反应和质量控制机制。线粒体自噬是一种选择性的自噬形式，负责清除受损的线粒体，主要由 PINK1（PTEN 诱导的激酶 1）/Parkin（E3 泛素连接酶）途径介导，在维持线粒体稳态中起着关键作用 [9]。然而，过度或失调的线粒体自噬可能会反过来促进细胞死亡 [10]。另一方面，严重的基因毒性应激（例如氧化 DNA 损伤）可导致多聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）的过度激活，导致大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和三磷酸腺苷（ATP）的耗尽，并触发一种独特的程序性、类似坏死的细胞死亡形式，称为 parthanatos [11]，[12]。parthanatos 的关键特征包括大量 PAR 聚合物的生成，这会改变线粒体膜的通透性，以及凋亡诱导因子（AIF）从线粒体转移到细胞核 [11]。
重要的是，来自非视网膜系统的证据表明，PARP-1 的激活与线粒体稳态密切相关。作为主要的 NAD+ 消耗酶，过度的 PARP-1 激活会减少 NAD+ 的可用性，抑制 NAD+/SIRT1/PGC-1α 轴，损害线粒体代谢，并促进线粒体功能障碍 [13]，[14]。在 DNA 修复缺陷和神经退行性模型中，PARP-1 的过度激活也与线粒体自噬缺陷有关，而 PARP-1 的抑制或 NAD+ 的补充可以恢复线粒体功能 [14]，[15]。由于线粒体去极化是 PINK1 稳定和 Parkin 招募到受损线粒体的关键上游信号，这些发现为 PARP-1 依赖的 parthanatos 和 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬之间的潜在机制联系提供了生物学依据 [16]。
然而，这两种与线粒体相关的应激反应是在光诱导的光感受器损伤过程中独立作用还是形成一个相互连接的调节网络尚不清楚。特别是，目前尚不清楚 PARP-1 是仅仅作为 DNA 损伤诱导的 parthanatos 的执行者，还是也作为连接视网膜光损伤中 parthanatos 和线粒体自噬的调节节点。
本研究旨在阐明光诱导的视网膜损伤中 parthanatos 和线粒体自噬之间的关系。我们假设光照同时激活了光感受器细胞中的 PARP-1 依赖的 parthanatos 和 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬，并且 PARP-1 作为连接这两种途径的关键调节节点。通过阐明这种相互作用，我们的研究旨在为针对视网膜光损伤中相互连接的细胞死亡途径的联合神经保护策略提供机制上的依据。
