神经精神疾病给全球健康带来沉重负担。尽管历经数十年研究，现有治疗手段通常仅能提供症状缓解，未能触及疾病的潜在发病机制。既往研究主要聚焦于多巴胺（DA）能和血清素（5-HT）能系统，这两大系统在重度抑郁症（MDD）、精神分裂症、焦虑症、自闭症谱系障碍（ASD）及酒精使用障碍（AUD）等多种精神疾病的病理生理过程中扮演核心角色。然而，针对这些靶点的疗法存在局限性，往往仅能产生部分症状缓解，且伴随影响依从性的副作用。这凸显了对改进疗法的迫切需求，而深入理解这些疾病的神经生物学基础，特别是超越多巴胺和血清素的神经化学系统，有望催生新型治疗方案。除传统单胺类外，组胺、乙酰胆碱（ACh）、去甲肾上腺素（NE）等其他单胺类，神经脂质类（如内源性大麻素，eCBs），以及神经肽、微量胺（TAARs）和细胞因子等多样化的信号分子，正日益被认为是神经环路功能紊乱的关键参与者。本综述源于2024年10月在希腊纳克索斯举行的国际神经化学学会（ISN）/《神经化学杂志》（JNC）第5届旗舰学校，阐述了这些神经调节系统在选定神经精神疾病病理生理学中的重要性，探讨了其作为治疗干预靶点的潜力，解析了它们如何为实现更有效、基于机制的疗法提供可能。研究人员还重点介绍了近期临床试验进展，强调了向临床应用转化的步伐，同时关注了性别特异性神经生物学差异——这一历来被忽视但却是神经精神疾病病理生理学的根本性决定因素。研究人员提出，将研究视野拓展至传统单胺类之外，为开发新型、可修饰疾病进程的治疗手段提供了充满希望的路径，从而更有效地解决神经精神疾病的根本病因。通过靶向这些通路，有望开发出能够恢复失调脑环路平衡并改善患者长期预后的疗法。
引言
神经精神疾病，包括抑郁症、精神分裂症、焦虑症和物质使用障碍，是全球健康的重大负担，导致严重的致残、生活质量下降及社会经济损失。尽管研究多年，现有疗法对许多患者无效，部分原因在于导致这些疾病的神经化学变化复杂、异质性强且机制不明。从单纯的症状缓解转向机制导向的治疗，需要更全面地理解脑环路和分子通路。多巴胺（DA）和血清素（5-HT）在调节中枢神经系统（CNS）广泛生理过程中起关键作用，因此成为生物精神病学的核心研究对象，其功能异常与多种精神疾病的病理生理密切相关。然而，这种视角过于简化。当前抗精神病药主要作用于多巴胺受体，虽能缓解精神分裂症的阳性症状，但对认知症状无效，甚至可能加重阴性症状。自闭症谱系障碍（ASD）常用药物如利培酮和阿立哌唑同样基于多巴胺受体拮抗/部分激动机制，其长期疗效与安全性仍存争议。在成瘾领域，多巴胺系统与奖赏机制紧密相关，但现有治疗药物如纳曲酮和美沙酮成功率有限，酒精使用障碍（AUD）患者一年复发率超过70%。
血清素假说自1960年代末提出以来，推动了5-HT研究与药物开发。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和5-HT与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）成为抗抑郁一线用药。然而，这些药物存在广泛副作用，对相当比例患者无效，且突然停药可引发撤药综合征。当前证据表明，神经精神疾病具有异质性及多系统受累特征。传统单胺假说无法涵盖其全部复杂性，因此针对其他神经递质和神经调节系统的疗法受到越来越多的关注。
神经调节物是一类调节神经元群体活动和突触传递的信号分子，通过容量传输作用于更广泛的区域，通常结合G蛋白偶联受体（GPCRs）产生持久效应。除单胺类外，还包括神经脂质、细胞因子、微量胺、神经营养因子等。这些系统的失调与神经发育及精神疾病密切相关。本综述将重点讨论神经元机制，合成新兴证据，阐述超越DA和5-HT的神经调节系统在多种神经精神疾病病理生理中的作用，聚焦近期已进入临床试验阶段的作用机制，并强调性别这一关键生物变量对疾病易感性、症状表现及治疗反应的影响。历史上，神经科学研究多依赖雄性样本，导致对雌性生物学机制的理解不完整，影响了精准精神病学的进展。本文作者均参与了2024年10月在希腊纳克索斯举办的ISN/JNC第5届旗舰学校“精神疾病的神经化学”主题研讨。
神经精神疾病
抑郁症（MDD）
重度抑郁症是全球致残的首要原因，终生患病率为5%–17%，女性发病率约为男性的两倍。其发病机制涉及生物、心理和社会多因素交互作用。动物模型通过慢性应激、习得性无助及内分泌、遗传、药理和炎症范式模拟抑郁样症状。现有疗法对30%–35%的患者效果不佳。除传统靶点外，去甲肾上腺素（NE）、内源性大麻素（eCBs）和促炎细胞因子日益受到关注。
神经调节系统的作用
去甲肾上腺素（NE）： NE不仅参与“战斗或逃跑”反应，还调节认知、觉醒和应激反应。其主要源自蓝斑（LC），通过α1、α2和β肾上腺素受体发挥作用，并与DA、5-HT系统存在双向交互。NE失调与MDD的快感缺失、疲劳和认知损伤相关。新型治疗策略包括NE-DA再摄取抑制剂、α2受体正向别构调节剂（PAMs）及经颅磁刺激（TMS）调控LC活性。研究发现LC的结构和功能存在显著性别差异，雌性小鼠LC神经元树突分支更多、兴奋性更高，提示针对NE系统的治疗需考虑性别因素。
内源性大麻素系统（ECS）： ECS由N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）及其受体CB1和CB2组成，广泛调节神经发育和可塑性。抗抑郁治疗和电休克治疗可升高脑内eCBs水平。CB1基因多态性与MDD风险相关，CB1敲除小鼠表现出抑郁样行为。近期研究发现，慢性应激下CB1的表达呈脑区与性别特异性改变，雄性小鼠在伏隔核（NAc）表达上调，雌性则在前额叶皮层（PFC）上调。
促炎细胞因子： 神经炎症在抑郁症病理机制中作用关键。外周炎症可通过神经血管单元、脑干传入和血脑屏障转运影响中枢。慢性系统性炎症导致白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子进入大脑，激活吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），使色氨酸代谢向犬尿氨酸（KYN）通路偏移，减少5-HT合成并产生喹啉酸（QUIN）等神经毒性代谢物，破坏兴奋/抑制（E/I）平衡。临床研究证实，NMDA受体拮抗剂右美沙芬联合SSRIs可显著改善抑郁症状。值得注意的是，抑郁症的神经炎症过程存在显著性别差异，女性患者常表现出更高的炎症水平，但谷氨酸清除能力和抗氧化防御机制也存在性别特异性差异。
未来展望
增强动物模型的转化相关性需整合多维行为学检测并结合深度学习等技术。鉴于MDD的高度异质性，识别基于神经调节和免疫特征的亚型有助于开发精准疗法。新型快速起效抗抑郁药如氯胺酮和裸盖菇素类似物展现了潜力，但长期疗效维持仍是挑战。结合血清炎症标志物、功能磁共振成像及非药物干预（如光照疗法、认知行为疗法）的多模式治疗策略，有望降低复发风险。减少动物实验并采用诱导多能干细胞（iPSCs）类器官和计算模型是未来的重要方向。
精神分裂症
精神分裂症是一种以幻觉、妄想、阴性症状和认知损害为特征的慢性精神病，终生患病率约0.4%，致残率高，遗传度达79%。男性发病更早、预后更差，雌激素被认为具有保护作用。现有模型包括药物模型（如苯丙胺）和神经发育模型（如孕期Poly I:C暴露）。传统抗精神病药主要靶向DA和5-HT受体，但无法有效改善认知和阴性症状，且副作用显著。
神经调节系统的作用
乙酰胆碱（ACh）： ACh通过毒蕈碱型（mAChR）和烟碱型（nAChR）受体调节认知。其中M1和M4受体是重要治疗靶点。2024年9月，美国FDA批准了首个非多巴胺能抗精神病药Cobenfy（KarXT），其为M1/M4受体激动剂与外周拮抗剂托斯品溴铵的复方制剂，在临床试验中显著降低阳性和阴性症状量表（PANSS）评分，且男女疗效相当。其他靶向M4受体的药物如Emraclidine正处于临床试验阶段。
组胺： 组胺通过H1-H4受体调节觉醒、情绪和认知。传统抗精神病药的镇静和体重增加副作用部分由H1受体介导。研究发现，基底前脑胆碱能神经元特异性敲除H1受体可导致类似精神分裂症阴性症状的行为表型，而激活腹侧被盖区（VTA）的H2受体可改善阳性症状。
内源性大麻素（eCBs）： 精神分裂症患者脑内CB1受体表达普遍降低，eCBs系统可能参与免疫调节和病理过程。大麻二酚（CBD）在临床试验中显示出缓解精神病症状的潜力。
微量胺： 微量胺通过微量胺相关受体（TAARs）调节单胺能神经传递。TAAR1广泛表达于VTA、PFC和LC，调控DA神经元活动。TAAR1激动剂如Ulotaront在早期临床试验中显示出不依赖于D2受体拮抗的抗精神病效应，但后期大型试验未达预期终点，提示临床转化面临挑战。
未来展望
精神分裂症的高度异质性要求开发更精准的疾病模型和个体化治疗策略。结合iPSC衍生神经元、胶质细胞和脑类器官，以及反向转化医学方法，将有助于克服现有模型的局限。Cobenfy的成功获批标志着治疗范式的重要转变。
焦虑症
焦虑症是最常见的精神障碍之一，女性发病率更高，全球约有3.6亿人受影响。广泛性焦虑症（GAD）以持续过度担忧为特征，共病率高，现有SSRIs、SNRIs和苯二氮䓬类药物疗效有限。
神经调节系统的作用
乙酰胆碱（ACh）： 临床前研究表明，VTA的α7 nAChR激活可促进焦虑样行为，而BCN210作为α7 nAChR负向别构调节剂可减少恐惧泛化。人类影像学研究显示BCN210能降低GAD患者对恐惧刺激的反应。
去甲肾上腺素（NE）： 蓝斑（LC）-NE系统调节PFC的认知控制功能。GAD患者的慢性应激可导致NE信号失调，低活性引起警觉不足，高活性则破坏对边缘系统的自上而下调控。α2A受体激动剂胍法辛可能是潜在治疗选择。
内源性大麻素（eCBs）： 杏仁核-前额叶皮层通路的AEA信号减弱及岛叶皮质2-AG水平升高均与焦虑相关。抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）或单酰甘油脂肪酶（MGL）可减轻焦虑样行为。CBD在临床试验中显示出一定疗效，但仍需更大规模验证。
神经营养因子： 神经营养因子-3（NT-3）及其受体TrkC在恐惧消退和突触可塑性中起关键作用。激活杏仁核TrkC信号可挽救小鼠的恐惧消退缺陷，为增强暴露疗法疗效提供了新思路。
未来展望
GAD的异质性和高安慰剂反应率是临床试验的主要障碍。未来研究需整合遗传学（如多基因风险评分PRS）、神经生物学和环境因素，并充分考虑性别差异。创新试验设计（如序贯平行比较设计）有助于降低安慰剂效应干扰。
自闭症谱系障碍（ASD）
ASD以社交沟通障碍和重复刻板行为为核心特征，男性诊断率约为女性的4倍。其遗传度高，但多为罕见变异和常见变异共同作用的结果。现有治疗以行为干预为主，药物仅能缓解部分共病症状。
神经调节系统的作用
去甲肾上腺素（NE）： ASD患者尿中多巴胺β羟化酶抑制剂水平升高，DBH基因多态性与ASD风险相关。幼儿期LC-NE系统相位活动异常，对社会刺激的响应减弱。经皮电神经调节和β受体阻滞剂普萘洛尔在初步临床试验中改善了焦虑和攻击行为。褪黑素因抗氧化和调节睡眠作用也被用于改善ASD患者的睡眠障碍。
内源性大麻素（eCBs）： ASD患儿血浆2-AG和AEA水平降低。抑制2-AG合成酶可引起小鼠ASD样行为，而CBD在动物模型中改善了社会交互和感觉运动门控缺陷。多项II期临床试验证实了CBD富集提取物在改善ASD核心症状方面的安全性和初步疗效。
未来展望
ASD的性别差异机制、动物模型与人类疾病的对应关系仍需深入探索。未来临床试验需在更大样本中验证NE和ECS调节剂的疗效，并根据遗传和表型特征对患者进行分层，以实现精准治疗。
酒精使用障碍（AUD）
AUD以失控性饮酒为特征，是全球致残和死亡的主要原因之一，男性患病率高于女性，但女性疾病进展更快。现有FDA批准药物包括戒酒硫、纳曲酮和阿坎酸，但疗效有限。
神经调节系统的作用
乙酰胆碱（ACh）： α7 nAChR在酒精依赖形成中起关键作用，其负向别构调节剂可阻断青春期酒精暴露后的成年期复饮行为。伐尼克兰作为α4β2 nAChR部分激动剂，已在临床试验中证实可减少饮酒量。毒蕈碱受体M4和M5也被证明是潜在靶点，其别构调节剂在动物模型中降低了酒精寻求行为。
去甲肾上腺素（NE）： 抑制中枢NE信号可改善AUD相关行为。α1受体拮抗剂哌唑嗪在部分试验中减少了饮酒量和渴求，但与纳曲酮联用效果更佳。需注意NE系统的调节存在性别差异。
内源性大麻素（eCBs）： AUD患者戒断早期血浆AEA水平升高，CB1受体结合在全脑普遍降低。CB1拮抗剂及CBD在动物和初步临床试验中显示出减少酒精摄入的效果。
促炎细胞因子： AUD患者脑内神经炎症标志物升高，酒精摄入可急性改变循环细胞因子水平。磷酸二酯酶抑制剂伊布替尼旨在抗炎，但在大型II期试验中未能显著减少重度饮酒天数。
神经肽： 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体广泛分布于中枢奖赏环路。GLP-1受体（GLP-1R）激动剂（如艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）在多种动物模型中降低了酒精摄入。近期II期临床试验首次在人体证实，每周一次低剂量司美格鲁肽可显著减少酒精消费量，效果量与现有疗法相当。
未来展望
AUD的异质性要求未来研究绘制更精细的神经调节网络图谱，考虑性别和基因型差异，并探索食欲素（Orexin）、环核苷酸信号等新靶点。整合药物治疗、心理社会干预和生活方式调整的个体化综合策略最具前景。
结论、局限性与未来展望
本综述系统阐述了神经调节系统失调在抑郁症、精神分裂症、焦虑症、ASD和AUD中的作用，并展示了靶向这些系统的机制导向治疗进展。从传统单胺到多系统的拓展，标志着精神病学向疾病修饰治疗的范式转变。临床前研究的模型效度、性别差异机制的深入理解以及区分因果与代偿性变化的能力，是当前的主要局限。未来需整合纵向、转化研究方法，将生物学与心理学层面相结合，最终实现基于神经环路的个性化精准治疗，改善患者长期预后。
