临床细胞周期风险（CCR）评分的稳健荟萃分析证明其在局限性前列腺癌男性中具有广泛适用的转移和疾病特异性死亡风险分层能力

微摘要：这项涵盖14项研究（8478例局限性前列腺癌患者）的个体参与者数据荟萃分析，证明了Prolaris在不同风险组和管理策略中的预后能力。Prolaris临床细胞周期风险（CCR）评分及相关阈值对远端转移（DM）、前列腺癌特异性死亡（PCSM）及其复合终点具有预后价值，且独立于单纯的临床变量。 目的：系统地综述和综合Prolaris的证据，Prolaris是一种联合临床风险（CCR）评分，可对患者个体风险进行分层，并提供一个在局限性前列腺癌诊疗全过程的关键决策点中影响医疗管理的决策工具。 方法：进行了系统的文献检索，并在可能的情况下收集个体参与者数据（IPD）以进行两步IPD分析。主要终点是复合远端转移（DM）和前列腺癌特异性死亡（PCSM），也分别进行分析。在各独立队列中拟合Cox比例风险模型。使用带Knapp-Hartung调整的随机效应荟萃分析来创建跨研究的合并风险比（HR）估计值。 结果：确定了14项符合条件的研究（8478例患者，包括7924例IPD）。该队列包括20.0%的NCCN（美国国家综合癌症网络）低危、33.9%的中等 favorable、32.5%的中等 unfavorable 和高危（分别为13.6%）患者。初始管理方式为43.0%非干预性（如主动监测AS）、23.6%手术、16.4%放射治疗、13.1%放疗加雄激素剥夺治疗。在考虑初始管理后，CCR对复合DM-PCSM终点具有预后价值（HR 2.28，95%置信区间1.98, 2.62，p=9.1 × 10-9），以及对DM（p=1.9 × 10-6）和PCSM（p=9.7 × 10-4）单独分析时亦具预后价值。其他荟萃分析表明，CCR在为Gleason评分、CAPRA（前列腺癌风险评估）和NCCN（所有p<10-5）提供独立预后信息方面具有附加价值，并且Prolaris阈值对复合DM-PCSM以及单独终点均具有预后价值（所有p<0.005）。 结论：在局限性前列腺癌中，CCR在不同NCCN风险组和管理策略中具有预后价值。在调整初始管理和既定的临床病理因素后，预后价值依然持久，这突出了其在补充常规风险模型方面的效用。

论文解读：临床细胞周期风险（CCR）评分在局限性前列腺癌风险分层中的稳健荟萃分析

研究背景

局限性前列腺癌患者的预后相对较好，但前列腺癌仍是美国男性中致死率第二高的癌症。临床病理特征是目前标准的前列腺癌风险分层工具，但风险分层方面的改进可以为患者和医生在共同决策中纳入更个性化的信息。生物标志物检测能够提高超出临床病理特征的预后准确性，并可在此背景下辅助疾病管理决策。目前，主要的美国前列腺癌指南（ASCO 2019、AUA/SUO 2022、NCCN 2025）均认为，只有当生物标志物（如Prolaris）会影响临床管理决策时才应使用。然而，既往关于联合临床细胞周期风险（CCR）评分（商业化为Prolaris检测）的验证多来自单个队列研究，缺乏跨越局限性前列腺癌全风险谱系及多种管理策略的综合验证。为此，研究人员开展了一项个体参与者数据（IPD）荟萃分析，以系统性地综述和综合Prolaris的预后证据，证明其优于单纯临床病理特征的表现，并支持其在新诊断局限性前列腺癌患者临床决策中的应用。该论文发表在《Clinical Genitourinary Cancer》。

主要关键技术方法

研究人员进行了基于Pubmed和Cochrane Central的系统文献检索，检索词包括“Cell Cycle Progression Score OR CCP OR Combined Clinical Risk Score OR CCR OR Prolaris”与“prostate”，检索时限为2005年1月1日至2024年10月31日。最终纳入14项研究（共8478例患者，其中7924例含IPD），数据来自74个机构的队列，诊断时间跨度从1994年至2020年。研究采用两步个体参与者数据（IPD）荟萃分析框架；在各队列内拟合Cox比例风险模型（校正初始管理方式等），随后使用带Knapp-Hartung（HK）调整的随机效应荟萃分析合并各队列的HR估计值；主要终点为复合远端转移（DM）与前列腺癌特异性死亡（PCSM），次要终点为DM和PCSM单独分析；并使用时间依赖AUC、Kaplan-Meier分析等进行补充评估。

研究结果

Study and Patient Characteristics（研究与患者特征）

研究人员共纳入14项研究（8478例患者，7924例IPD来自13个队列，1个队列含554例患者仅聚合数据）。患者初始管理方式包括43.0%非干预性（主动监测AS或观察等待）、23.6%单模手术治疗、16.4%单模放疗、13.1%多模治疗（如放疗加ADT）。当将Prolaris风险组分层叠加到临床病理风险评估时，研究人员观察到在个性化风险水平上提供了实质性额外粒度，尤其在NCCN有利中危和不利中危组内：例如，29.9%的Gleason 3+3患者、18.2%的CAPRA 0-2分患者以及18.2%的NCCN低危患者被Prolaris重新分类为确定性治疗候选者；反之，17.3%的Gleason总分8-10、10.9%的CAPRA 6-10分以及16.0%的NCCN高危患者被Prolaris阈值结果重新分类为AS或单模确定性治疗候选者，而非多模确定性治疗。

CCR is Prognostic for Distant Metastasis and Prostate Cancer-Specific Mortality（CCR对远端转移和前列腺癌特异性死亡具有预后价值）

在考虑初始管理（非干预 vs 单模 vs 多模治疗）后，荟萃分析显示CCR对复合DM-PCSM终点具有显著预后价值（HR 2.28，95% CI 1.98, 2.62，p=9.1 × 10^-9），以及对DM和PCSM单独分析亦显著（p值均<0.001）。各主要荟萃分析中未观察到CCR性能存在显著异质性（复合DM-PCSM：I²=14%；DM：I²=0%；PCSM：I²=32%）。留一法影响分析提示结果稳健，且不被单一队列驱动。

进一步分析显示，在分别考虑Gleason评分、CAPRA评分和NCCN风险组后，CCR仍具有显著预后价值（分别为p=1.2 × 10^-7、p=1.9 × 10^-6、p=2.1 × 10^-8），表明CCR评分提供了超出临床病理特征的显著独立预后信息。细胞周期进展（CCP）评分本身对复合DM-PCSM及各单独终点亦高度预后（所有p<0.01），且为CAPRA添加了显著预后信息（所有p<0.005）。时间依赖AUC值显示连续CCR评分一致性较高，18个评估时间点中有12个>80%，4个>70%；且在18项评估中有17项CCR的AUC高于CAPRA、Gleason和NCCN。

Prognostic ability of Prolaris Thresholds（Prolaris阈值的预后能力）

研究人员对Prolaris报告提供的阈值指导进行了荟萃分析：在所有患者中，AS vs 确定性治疗候选者的复合DM-PCSM终点HR为0.21（95% CI 0.08, 0.56，p=0.015）；在推荐确定性治疗的患者中，单模 vs 多模候选者的HR为4.91（95% CI 3.73, 6.46，p=2.6 × 10^-6）。在进一步校正临床病理特征（Gleason、CAPRA、NCCN风险组）后，Prolaris阈值仍为复合DM-PCSM及单独终点提供具有统计学显著性的预后信息（所有p<0.05）。

Prognosis within NCCN Risk Groups（NCCN风险组内的预后）

连续CCR评分在所有NCCN风险组中（除NCCN有利中危因可分析队列最少外）对复合DM-PCSM具有显著预后价值。按NCCN风险组与Prolaris阈值同时分层时，部分组合因可分析队列不足未能行荟萃分析；但在NCCN低危患者中AS vs 确定性治疗候选者（仅DM-PCSM终点）及NCCN不利中危患者中单模 vs 多模候选者（DM-PCSM、DM、PCSM终点）进行了荟萃分析，后者显示多模治疗候选者风险显著更高（p=0.01 for DM-PCSM，p=0.02 for DM）。Kaplan-Meier合并分析显示：在所有四个NCCN风险组中，被Prolaris判定为AS候选者患者的DM-PCSM累积风险低于确定性治疗候选者；被判定为多模治疗候选者风险高于单模候选者。

Prognosis of risk by initial management modalities（按初始管理方式分层的风险预后）

在非干预管理患者中，CCR评分对DM-PCSM和PCSM单独具有统计学显著预后信息（均p<0.001），对DM单独分析虽HR方向正确但因事件少而未达显著（p=0.06）。在单模放疗、单模手术或任一单模治疗患者中，CCR评分对DM具有高度预后价值（p均<0.01）；在多模治疗后，CCR对DM预后价值显著（p=0.02），但对PCSM未显著（仅2个队列可分析，p=0.36）。按初始管理与Prolaris阈值同时分层时，可分析队列较稀疏；但Kaplan-Meier合并分析显示：在非干预、单模治疗、多模治疗三组中，Prolaris判定的AS候选者DM-PCSM风险均低于确定性治疗候选者，单模候选者风险低于多模候选者；在单模放疗或单模手术亚组中同样如此。

Assessment of Publication Bias（发表偏倚评估）

漏斗图显示各研究HR估计值均在总体HR估计的95% CI内，较大研究围绕估计效应平衡，但较小研究的HR并未以合并HR估计为中心。

讨论与结论总结

局限性前列腺癌通常自然病史较长，且在指南定义的风险组内存留相当大的生物学与临床异质性。传统临床病理风险组内哪些患者更可能发生转移或死于前列腺癌仍具临床复杂性；因此，诸如是否选择主动监测（AS）或确定性治疗、是否放疗加用ADT等决策可从更准确的风险分层中受益。Prolaris及个性化医学进展可为医疗管理决策提供清晰的可操作见解。本荟萃分析是迄今最完整的证据综合，在NCCN风险组与疾病管理策略中评估Prolaris阈值及预后CCR模型，样本量达8478例。研究发现Prolaris广泛适用于影响疾病管理的关键决策点。研究人员指出，该检测符合旧金山共识声明中用于优化前列腺癌男性照护的生物标志物实用性的关键推荐：其改善既有经验证的多变量模型；终点为对预期寿命/生活质量具临床意义的端点（DM、PCSM）；且AS与多模（MM）阈值最初使用适当管理的患者活检样本验证。三大美国前列腺癌指南一般仅当生物标志物可能改变管理时才推荐风险分层；而本荟萃分析通过明确纳入/排除标准、结构化检索、预设统计计划、异质性/敏感性分析及发表偏倚评估，构成高质量荟萃分析，提供稳健证据表明Prolaris结果可提供用于告知医疗管理变更的预后信息。尽管存在如各研究未标准化方法、大部分患者自我报告祖籍未知、无法获得非前列腺癌死亡竞争风险等局限，但在考虑初始管理策略及临床病理特征后，Prolaris仍显示出对临床有意义终点的稳健预后表现。总之，该荟萃分析证明Prolaris可区分超出标准临床病理工具的临床有意义终点，能够在NCCN风险组内且无论初始管理策略如何判别肿瘤学终点（DM、PCSM）的发生风险，是辅助局限性前列腺癌临床管理的强有力高级预后工具。