血清膳食嘌呤摄入生物标志物与妊娠期血糖调控及早产风险的关联：两项针对孕妇的前瞻性队列研究

摘要 本研究旨在探讨血清嘌呤代谢物作为孕妇膳食嘌呤摄入的生物标志物，及其与妊娠期血糖调控及早产风险的关联。研究人员纳入西湖精准出生队列(WeBirth)中1480名妊娠中期妊娠期糖尿病(GDM)患者，分为发现亚队列(n=1230)与内部验证亚队列(n=250)，采用线性回归评估血清代谢物、膳食嘌呤摄入与连续血糖监测(CGM)指标之间的关联。在此基础上构建嘌呤评分，并在同济-华西-双流出生队列(THSBC)的936名孕妇中进行外部验证。结果显示，血清嘌呤水平与膳食嘌呤摄入呈正相关(β=0.096，95% CI 0.038~0.15)，并与每日血糖差异均值(MODD)显著相关。在WeBirth队列中，较高血清嘌呤水平与早产风险升高相关(OR=1.29，95% CI 1.06~1.52)，该关联在THSBC队列得到复现。早孕期血清嘌呤水平还可预测GDM发生风险(OR=1.38，95% CI 1.13~1.63)。由嘌呤、腺嘌呤、6-O-甲基鸟嘌呤和尿酸构成的复合嘌呤评分在两个独立队列中均与血糖变异性及早产风险呈一致关联。研究表明，血清嘌呤水平及嘌呤评分可反映膳食嘌呤暴露，并与较大的血糖波动及更高的早产风险相关，监测膳食嘌呤摄入有望改善GDM患者的血糖调控并预防妊娠并发症。

论文解读

研究背景

妊娠期糖尿病(GDM)是常见的妊娠并发症，影响母儿健康，其发生率随现代饮食模式变化而上升。高嘌呤食物摄入增加与代谢紊乱密切相关，但嘌呤代谢在妊娠尤其是GDM中的作用尚不清楚。既往研究多依赖自我报告的膳食评估，存在回忆偏倚，且常用生物标志物血清尿酸仅反映嘌呤代谢终产物，无法全面体现代谢过程。因此，研究人员开展本研究，以客观血清代谢物结合连续血糖监测(CGM)数据，系统探讨孕期嘌呤暴露与血糖调控及妊娠结局的关系。该研究发表于《eBioMedicine》。

主要技术方法

研究依托两个前瞻性队列：西湖精准出生队列(WeBirth)招募妊娠24~28周确诊GDM的孕妇1480名，分为发现亚队列与内部验证亚队列；同济-华西-双流出生队列(THSBC)招募妊娠≤15周的孕妇936名用于外部验证。膳食嘌呤摄入通过食物频率问卷(FFQ)结合《中国食物成分表》估算。血清嘌呤代谢物采用液相色谱-电喷雾串联质谱(LC-ESI-MS/MS)检测。血糖指标由连续血糖监测(CGM)获得，并计算包括每日血糖差异均值(MODD)、血糖变异系数(CV)、平均血糖波动幅度(MAGE)等在内的多项指标。统计分析采用多元线性回归、Logistic回归及中介效应模型，并进行多重比较校正。

研究结果

血清嘌呤作为嘌呤摄入生物标志物与妊娠期血糖调控的关联

在WeBirth发现亚队列，膳食总嘌呤摄入与血清嘌呤水平呈正相关(Q4 vs. Q1，β=0.22，95% CI 0.068~0.38)，并在内部验证队列保持方向一致。血清嘌呤与每日血糖差异均值(MODD)呈显著正相关，且在生化指标中与糖化血红蛋白(HbA1c)及甘油三酯(TG)水平升高相关。THSBC队列中，早孕期血清嘌呤水平升高与空腹及服糖后1小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)血糖水平升高及GDM风险增加显著相关。

嘌呤相关代谢物与妊娠期血糖调控的关联

除总嘌呤外，17种嘌呤代谢物中有105个与CGM指标显著相关，其中42个在内部验证队列复现。MODD是与嘌呤代谢物关联最强的CGM指标。基于此，研究人员构建了包含嘌呤、腺嘌呤、6-O-甲基鸟嘌呤和尿酸的嘌呤评分。该评分与MODD及其他血糖控制指标（如平均血糖MBG、曲线下面积AUC、血糖管理指标GMI、估算糖化血红蛋白eA1c）均呈正相关，并在THSBC队列中与OGTT血糖水平及GDM风险显著相关。

血糖变异性介导嘌呤生物标志物与早产的关联

在WeBirth队列，血清嘌呤水平升高与妊娠持续时间缩短(β=-0.14，95% CI -0.22~-0.054)及早产风险升高(OR=1.29，95% CI 1.06~1.52)显著相关，嘌呤评分亦显示类似关联。THSBC队列中，妊娠中期血清嘌呤及嘌呤评分与早产风险的正相关被复现。中介分析表明，MODD在血清嘌呤及嘌呤评分与早产的关联中起部分中介作用，中介比例最高可达16.28%。

讨论与结论

本研究首次在较大规模孕妇群体中系统揭示膳食嘌呤摄入与血清嘌呤代谢物的关联，并证实其可预测GDM及不良妊娠结局。血清嘌呤及嘌呤评分不仅反映膳食摄入，还整合内源性代谢活动，优于单一尿酸指标。研究进一步表明，嘌呤诱导的血糖变异性增加可能是早产的重要机制之一。由于研究为观察性设计，因果推断受限，仍需在不同人群及实验模型中验证。总体而言，血清嘌呤及嘌呤评分有望成为孕期代谢风险评估的新工具，为早期干预提供依据。