直接的脒基-磷酸盐相互作用引导一种强效的抗利什曼病药物选择性地结合DNA

摘要

由动质体寄生虫引起的被忽视的热带疾病仍然是全球主要的健康挑战，现有的化学治疗方法效果有限且安全性不高。JNII40是一种有前景的双（吡啶-2-羧酰胺）配体，在体内对利什曼原虫（Leishmania）具有强大的抗寄生虫活性和选择性。该化合物专门针对DNA中富含AT碱基的区域，这些区域在这些寄生虫的线粒体中占主导地位。我们利用核磁共振（NMR）光谱技术确定了含有四个连续AT重复序列的DNA双链与JNII40复合物的高分辨率结构。结构显示，JNII40通过一系列直接作用和水介导的氢键深入结合到DNA的小沟中，包括酰胺质子与DNA磷酸基团氧原子之间的直接相互作用。这些接触通过广泛的分子间作用得到支持，解释了通过量热法和NMR观察到的对富含AT区域的高亲和力和序列选择性。受限分子动力学模拟突出了两个有序水分子的关键作用，它们桥接了配体与DNA，保持了复合物的几何结构。配体的插入导致DNA小沟明显变窄。总体而言，这些发现为针对利什曼原虫等动质体寄生虫的选择性DNA靶向分子的合理药物设计提供了结构基础。

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