HOXB13作为前列腺癌高风险基因同时亦增加乳腺癌风险：具有临床意义的新型变异，尤其在激素受体阳性患者中

生殖系突变在高风险基因（如BRCA1、BRCA2）中是遗传性乳腺癌的主要致病因素，中风险基因的突变同样会提升患病易感性。HOXB13已被证实为前列腺癌（PCa）高风险基因，但其在乳腺癌中的作用研究较少。研究人员首次报道在乳腺癌患者中鉴定出的新型HOXB13变异，提示潜在关联值得深入探索。本研究为回顾性队列研究，于2022年至2025年在土耳其Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın城市医院医学遗传学实验室开展。共纳入4198例接受遗传性癌症panel检测的个体，采用定制遗传性癌症panel（cHCS）在Illumina NextSeq®平台上进行靶向二代测序，原始数据经Dragen v3.6及Sophia DDM流程分析。在4198例个体中，1527例确诊为乳腺癌，其中11例患者携带HOXB13意义未明变异（VUS）。激素受体阴性患者（n=3）分别携带c.269del、c.766 T>C及c.309_311del变异；激素受体阳性患者（n=8）中，2例携带c.309_311del，1例携带c.404 G>A，5例携带c.728 A>G（p.K243R），为该亚组最常见变异。土耳其人群的HOXB13变异谱与此前报道存在差异。新型HOXB13变异，尤其是c.728 A>G（p.K243R），可能为候选关注变异，临床应用前需进一步验证。研究结果强调了HOXB13变异与乳腺癌，特别是激素受体阳性乳腺癌之间的潜在关联，并指出需扩大样本量并进行功能验证研究。

该研究发表于《Journal of Human Genetics》，围绕HOXB13这一已知的前列腺癌高风险基因在乳腺癌遗传易感性中的潜在作用展开深入探讨。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，约半数遗传风险可由已鉴定的生殖系变异解释，其中BRCA1与BRCA2作为高风险基因占遗传性乳腺癌的15%至20%，此外还存在中等风险及低风险基因共同影响疾病发生。尽管HOXB13已在前列腺癌中被广泛证实为高风险基因，并与雄激素受体信号通路及NF-κB通路密切相关，但其在乳腺癌中的角色仍缺乏系统性研究，且既往针对其已知突变（如p.Gly84Glu）的研究未能一致支持其与乳腺癌风险的显著关联。在此背景下，研究人员旨在探索HOXB13在乳腺癌患者中的变异谱，尤其是在激素受体状态不同亚组中的分布特征，以评估其潜在的临床意义。

研究人员在2022年至2025年间，回顾性分析了土耳其Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın城市医院医学遗传学实验室的4198例接受遗传性癌症panel检测的个体数据，最终筛选出1527例确诊乳腺癌病例，并在排除其他已知致病或意义未明变异后，识别出11例携带HOXB13意义未明变异的患者。实验采用定制遗传性癌症panel（cHCS）进行靶向二代测序（NGS），测序平台为Illumina NextSeq®，数据分析使用Dragen v3.6与Sophia DDM流程，并通过Ensembl Variant Effect Predictor（VEP）依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行变异注释与分类。

研究结果首先显示，在11例携带HOXB13变异的乳腺癌患者中，平均年龄约为50岁，激素受体阳性患者占多数（8例），激素受体阴性患者为3例。变异分布在不同亚组中呈现差异：激素受体阴性患者分别携带c.269del、c.766 T>C和c.309_311del变异；激素受体阳性患者中，除两例携带c.309_311del和一例携带c.404 G>A外，其余五例均携带c.728 A>G（p.K243R）变异，该变异在阳性组中最为常见。通过与公共数据库gnomAD和ClinVar比对发现，c.269del未在数据库中记录，c.309_311del频率极低，其余变异均为超罕见变异，且在非乳腺癌队列中检出率仅为0.11%，且仅含已知致病突变G84E或单个VUS。家族分离分析显示，部分变异在乳腺癌和前列腺癌家系中共存，且存在不完全外显现象，例如c.728 A>G既出现在乳腺癌患者亲属中，也出现在前列腺癌患者中，c.309_311del在多个乳腺癌家系中跨代传递。

在讨论部分，研究人员指出HOXB13在不同人群中存在显著的地理与族群异质性，欧洲人群以G84E为主，亚洲及非洲人群则多见其他独特致病突变。既往研究显示HOXB13表达水平与乳腺癌内分泌治疗反应及预后相关，但其生殖系变异与乳腺癌遗传风险的关联尚未明确。本研究发现土耳其人群中存在一组此前未报道的HOXB13变异，尤其c.728 A>G（p.K243R）在激素受体阳性乳腺癌患者中反复出现，并表现出家族聚集性及跨癌种关联。尽管这些变异目前仍被归类为意义未明变异，但其频率分布、家系模式及与激素受体状态的潜在联系为后续功能研究提供了重要线索。

研究结论强调，HOXB13变异可能与乳腺癌遗传易感性相关，尤其在激素受体阳性患者中，c.728 A>G（p.K243R）值得进一步验证其生物学功能与临床应用价值。土耳其人群的变异谱与欧洲人群显著不同，凸显了人群特异性遗传背景的重要性。由于本研究属于假设生成的回顾性分析，尚不能确立因果关系，仍需在独立队列中结合功能实验进行验证，以推动乳腺癌风险分层及精准管理策略的发展。