巴西人群中脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B）：频率、表型及基因型-表型相关性

背景：脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B）是近年描述的一种常染色体显性遗传共济失调，由FGF14基因第1内含子单等位基因GAA重复扩增所致。在北美/欧洲人群中它是常见的SCA亚型，部分系列中占所有SCA的20%以上。尽管如此，其在拉丁美洲的频率及表型仍待明确。目的：在大型巴西SCA队列中确定SCA27B的频率及临床表型。方法：研究人员纳入来自322个无关家系的498例SCA患者，收集所有患者的人口学及临床数据。估计疾病进展速率计算为共济失调评估和评级量表（SARA）评分与疾病持续时间（年）的比值。基因检测包括基于长片段PCR（LR-PCR）和三联引物PCR（TP-PCR）的方法，用于诊断SCA1、2、3、6、7及SCA27B。结果：在322例先证者中识别出9例SCA27B，占总病例数的2.8%。它是第5常见的SCA，仅次于SCA3、SCA1、SCA2和SCA7。本研究病例的典型表型与既往描述相似：晚发（平均起病年龄55.5岁）、缓慢进展（1.0分/年）以及相对单纯的共济失调表型（11/12）。在该队列中，估计疾病进展速率与起病年龄相关，但与（GAA）n不相关。讨论：SCA27B在巴西是一种流行的SCA，但相对频率似乎小于欧洲/加拿大。它应被纳入SCA常规诊断流程。起病年龄可能是该疾病潜在的预后标志物。

这篇发表在《Journal of Neurology》的论文，聚焦于脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B，Spinocerebellar Ataxia 27B）在巴西人群中的流行病学与临床特征研究。SCA27B是一种于2023年才被发现的常染色体显性遗传小脑性共济失调，其致病机制为成纤维细胞生长因子14（FGF14，Fibroblast Growth Factor 14）基因第1内含子中的GAA三核苷酸重复序列异常扩增（>250次重复）。目前，尽管SCA27B在北美和欧洲人群中已被证实是成人起病患者中最常见的遗传性共济失调亚型之一，占未确诊病例的9%至61%，但其在拉丁美洲——尤其是具有高度遗传混合特征（欧洲、美洲原住民和非洲血统）的巴西人群中的流行病学数据和临床表型谱仍属未知。此前仅有小规模报道，且其相对于其他经典多聚谷氨酰胺（Poly-Q）型SCA（如SCA1, 2, 3, 6, 7）的贡献尚不明确。为此，研究人员开展了一项横断面描述性研究，旨在明确SCA27B在巴西大型SCA队列中的相对频率、临床表型特征，并探索基因型（GAA重复长度）与表型（起病年龄、疾病进展）之间的相关性，以评估其是否应纳入巴西的常规SCA诊断流程及寻找潜在的预后标志物。

为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究在巴西坎皮纳斯大学（UNICAMP）单一转诊中心开展，纳入了1997年至2025年间转诊的具有成人起病、缓慢进展的小脑性共济失调及常染色体显性（AD）遗传模式的498例患者（来自322个无关家系），排除了获得性病因及隐性遗传病例。所有患者常规进行了SCA1、2、3、6、7的编码区CAG重复扩增检测（基于长片段PCR，LR-PCR）；对其中Poly-Q检测阴性（即未解决诊断）的100个家系，进一步采用两步法基因检测策略：首先使用长片段PCR（LR-PCR）扩增FGF14基因区域，经毛细管电泳初步筛查，阳性样本再用三联引物PCR（TP-PCR）确认FGF14基因内含子1的GAA重复扩增，仅当重复数>250时被判定为致病性扩增。临床评估方面，研究人员收集了人口学、病史、神经系统体征（如下跳性眼球震颤），并使用共济失调评估和评级量表（SARA）量化严重程度，计算疾病进展速率（SARA评分/病程年数），最后采用Spearman系数进行基因型-表型相关性统计。

研究结果：

频率（Frequency of SCA27B）

研究人员共招募了来自322个无关家系的498例SCA患者。其中222个家系发现了致病性编码区CAG扩增（Poly-Q型），以SCA3（146/322）最常见，依次为SCA1、SCA2、SCA7和SCA6。在剩余100个未解决诊断的家系中，研究人员发现了9个家系存在FGF14基因的致病性（GAA）n扩增（重复长度251至388）。因此，SCA27B在总先证者中占比为2.8%（9/322），使其成为该巴西队列中第5常见的SCA亚型。若仅在Poly-Q检测阴性的未解决病例中计算，SCA27B占比为9%（9/100）。

SCA27B表型（SCA27B phenotype）

这9个家系共包含14例SCA27B患者。其首发症状（发作性或进展性共济失调）的起病年龄范围为38至74岁，平均55.5 ± 13.5岁。核心表型特征为步态共济失调。其他常见表现包括下跳性眼球震颤（6/14）、构音障碍（35.7%）、吞咽困难（78.5%）、复视（28.5%）及体位性震颤（42.8%）。值得注意的是，发作性表现（数小时/几天内平衡障碍急性起病或恶化）相对较少，仅占28.5%（4/14）。SARA评分范围为2至28分，平均估计年进展速率为1.0分/年，其中61%的病例进展速率<1.0。在基因型-表型相关性分析中，（GAA）n重复长度与SARA评分或年进展速率无显著相关性（p > 0.05）；然而，起病年龄与估计年SARA进展速率呈强正相关（rho = 0.827, p < 0.001）。

讨论（Discussion）

研究人员指出，本研究验证了既往Novis等人的结果，并证实SCA27B是巴西人群共济失调的重要病因。本研究的主要贡献在于明确了SCA27B相对于其他SCA亚型的频率，显示其占巴西所有SCA的2.8%，在仅考虑未解决诊断（Poly-Q阴性）的病例中占9%，与既往巴西小队列数据一致。这一频率低于法裔加拿大人（61%）和欧洲人（约15%），但高于亚洲人群（约1.3%）。此外，受影响家系来自巴西至少3个不同地理区域（东北、南部和东南部），表明其分布并非局限于特定区域。临床表型与加拿大和欧洲报道相似，具有晚发、缓慢进展、常见下跳性眼球震颤等特点，但本队列中发作性特征稍少，推测可能与GAA重复长度中位数较低（296.5 vs 德国队列349）有关。疾病进展相对缓慢（年均1.0 SARA分），慢于多系统萎缩（MSA）和Poly-Q型SCA。重要的是，研究发现起病年龄与疾病进展速率强相关，提示起病年龄可能作为预后标志物，而（GAA）n与疾病进程无相关性，这与德国大型队列结果一致。研究人员也提及了局限性，包括单中心研究可能存在的选择偏倚，以及SCA27B样本量较小可能不足以检测基因型-表型相关性，呼吁未来开展多中心、纵向、大样本的巴西人群研究。结论强调，SCA27B在巴西是常见共济失调，应纳入晚发性共济失调的诊断流程，检测FGF14内含子GAA扩增具有临床诊断价值，且起病年龄可能是有意义的预后指标。