目的：开发并验证一种用于光学相干层析成像（OCT）图像的自动角膜混浊检测算法，该算法利用基于入射角度和深度依赖的角膜反射模型。设计：回顾性、横断面的诊断准确性研究。受试者：训练集使用了来自49名志愿者的95只健康眼。测试集包括来自42名角膜混浊患者的50只眼和来自35名志愿者的35只健康眼。方法：使用正常眼的OCT扫描来建模角膜各层随入射角度变化的规范性反射率。该算法利用基于模型的阈值、分箱百分位数分析和形态学操作，检测超出正常反射率范围的像素。眼水平的性能以裂隙灯检查作为临床金标准进行评估，并与5名受过训练的医师标注者进行比较。像素水平上与共识标注（≥3名标注者同意）的一致性通过Dice相似系数（Dice Similarity Coefficient, DSC）评估。主要结局指标：眼水平的准确率、F1分数、敏感度和特异度；像素水平的Dice相似系数以及与共识标注相比的分割面积一致性。结果：在眼水平上，该算法实现了0.93的准确率、0.94的F1分数、0.96的敏感度和0.89的特异度。人类标注者的平均准确率为0.83 ± 0.06，F1分数为0.85 ± 0.04，敏感度为0.84 ± 0.09，特异度为0.80 ± 0.27。在像素水平上，与共识相比的平均Dice相似系数，算法为0.58，标注者为0.71 ± 0.05。算法分割的总混浊面积接近共识像素计数（共识的98%）。结论：一种结合了入射角度和深度特异性反射率阈值的算法能够检测和分割角膜混浊。它在眼水平上表现出良好的准确性，并在OCT上生成了定量混浊图。
研究背景：角膜混浊（Corneal opacity）以角膜透明性丧失为特征，可由外伤、感染、水肿和营养不良等多种病因引起。角膜的透明性归功于基质中紧密排列的胶原纤维，其最小化了光散射；而这种排列的破坏会增加光散射并导致混浊。据美国眼科学会IRIS注册库分析，2013年至2020年间，美国参与眼科实践中约6.5%的患者被诊断为角膜混浊，其中营养不良是最常见的病因。尽管其发生频率及对视力的影响较大，但目前角膜混浊的临床评估常依赖于裂隙灯检查（Slit-lamp examination），这种方法具有主观性，且易受观察者间变异性的影响。光学相干层析成像（Optical Coherence Tomography, OCT）可提供角膜的高分辨率横断面图像，能够定量洞察反射特性及潜在的病理改变。研究人员此前表征了正常角膜在OCT图像上的方向性反射率特性，开发了将反射率量化为光束入射角度和组织深度函数的数学模型，发现角膜反射率在各层及入射角度间存在显著差异，其角度依赖性最符合多指数模型。近期基于OCT的角膜异常量化方法常聚焦于水肿量化和 haze 描绘，但往往假设均匀的角膜反射率，忽视了自然的、具有层特异性的方向性差异，可能掩盖细微的病理改变。为解决这一不足，研究人员提出了一种结合入射角度和深度依赖反射率基线的新算法，以更精确地检测和分割角膜混浊，并将其性能与医师标注进行比较，强调这种入射角度感知、深度特异性的方法如何提高角膜混浊检测的客观性和可靠性。
关键技术方法：研究人员开展了回顾性诊断准确性研究，使用Optovue Avanti平台的6-mm宽前段OCT（AS-OCT）扫描。样本队列包括用于训练的49名志愿者95只健康眼，以及用于测试的42名患者50只角膜混浊眼和35名志愿者35只健康眼。关键技术包括：对OCT设备进行校准，将信号幅度映射到绝对反射率并进行归一化；数据准备中提取8个径向B扫描，进行信号衰减补偿及低通均值滤波去斑点噪声；通过三维方法计算OCT光束相对于角膜前表面法线的入射角度；进行分箱反射率分析，按角膜深度和入射角度划分角膜层（上皮、基质、内皮），因反射率分布非高斯且右偏，采用第97和99.9百分位数作为“可疑”和“确定”混浊的阈值；使用多指数函数拟合各层反射率随角度和深度的趋势；通过基于模型的阈值化生成初始二值掩模，并利用形态学操作（椭圆结构元素平滑、膨胀与交集）融合“可疑”与“确定”掩模，再进行最小尺寸滤波；评估时以裂隙灯检查为眼水平金标准，由5名训练医师进行眼水平及像素水平（手动分割）标注，像素水平以≥3名标注者一致的“共识混浊”为参考，采用Dice相似系数（DSC）及总分割面积比进行量化，并进行统计学分析包括Wilson二项区间、一患者一眼Bootstrap、患者聚类Bootstrap置信区间等。
研究结果：
受试者 demographics（Demographics）：训练数据集含49名志愿者95只健康眼（平均38岁），验证的正常对照为35名患者35只术前LASIK眼（平均39岁），混浊组为42名患者50只眼（平均56岁）。混浊组包含多种角膜病变：角膜营养不良（44%，如颗粒状、Reis-Bücklers、基质、Fuchs内皮营养不良等）、角膜瘢痕（38%）、Salzmann结节状变性（10%）、角膜丙种球蛋白病（8%）。
曲线拟合（Curve Fitting）：各角膜层的最优数学模型依据先前研究确定：上皮反射率采用带常数C的两个指数函数组合建模；基质和内皮反射率需带常数C的三个指数函数以充分拟合数据。
混浊检测与验证（Opacity Detection and Validation）：在眼水平，以裂隙灯检查为参考，算法准确率为0.93（95% CI 0.85-0.97），F1分数0.94（95% CI 0.89-0.98），敏感度0.96（95% CI 0.87-0.99），特异度0.89（95% CI 0.74-0.95），优于最佳个体标注者的准确率0.88和F1分数0.89；人类标注者平均准确率0.83 ± 0.06，F1分数0.85 ± 0.04，敏感度0.84 ± 0.09，特异度0.80 ± 0.27。为处理双眼观察的非独立性，一患者一眼Bootstrap分析显示眼水平性能仍良好，准确率0.87（95% CI 0.86-0.89），敏感度0.89（95% CI 0.86-0.91）。算法与标注者的配对眼内比较显示，算法敏感度较标注者均值高0.02（95% CI -0.08至0.12），特异度高0.05（95% CI -0.07至0.16），无统计优异性。在像素水平，算法与共识标注的DSC为0.58（95% CI 0.52-0.65），精度0.57（95% CI 0.48-0.68），召回率0.59（95% CI 0.52-0.66）；个体标注者与各自共识的均值DSC为0.71 ± 0.05，算法像素水平与共识的重叠低于标注者间共识重叠。总混浊像素计数方面，算法识别出共识注释的98%（95% CI 76%-122%），标注者平均识别出122% ± 23%；患者聚类Bootstrap显示算法面积比数值低于标注者均值但无统计学差异（95% CI -45%至12%）。代表性B扫描显示算法生成的掩模（红）与共识（蓝，≥3名标注者）重叠区域（黄）一致捕获多数共识区域，分割更精细；偶见周边后基质小假阳性簇，多数算法-共识不一致区域与标注者间不一致区域重合，反映人为解读的内在模糊性。
讨论总结：研究人员开发了通过应用源自规范性角膜模型的入射角度和深度特异性反射率阈值，在OCT上自动检测角膜混浊的算法。通过基于统计反射率分布建立算法，消除了主观偏差，建立了可重复的定量混浊评估框架。在眼水平，算法表现出较强的检测性能，准确率93%、敏感度96%、特异度89%，支持其作为角膜混浊检测的客观辅助工具的潜力。像素水平分析的挑战在于参考标准为医师标注共识而非真金标准，观察到的中等标注者间一致性（平均DSC=0.71）表明OCT上角膜混浊的视觉分割本身困难，可能与正常角膜反射率随深度和入射角度的显著变化有关，因此相对共识的Dice相似系数可能低估了应用深度和角度感知阈值的算法性能，未来应通过视觉 acuity、对比敏感度或杂散光等功能相关性验证混浊面积和体积。现有基于OCT的混浊检测算法常忽视角膜反射率随组织深度和光束入射角度的变化，而该方法明确通过应用正常角膜反射率分布的第97和99.9百分位数定义的深度及入射角度特异性反射率阈值来解决此问题。与以裂隙灯为参考的医师标注者相比，算法在眼水平检测性能良好；像素水平与共识的重叠较低（DSC=0.58），主要因算法分割边界较人类更精细，且人类标注者易在前和后基质近垂直入射角区域出现假阳性（该区域正常基线反射率较高），算法则通过深度依赖阈值抑制此类假阳性，不一致区域常伴随低标注者间一致性，偶见周边后基质小假阳性簇与周边信号质量降低及正常与异常反射率边际较窄有关。局限性包括单中心、单平台设计，模型和阈值源自单一OCT系统（Avanti）及特定校准流程，应用于其他设备或协议需外部验证及可能的设备特异性重新校准；受试者间角膜反射率变异（如年龄、种族、眼表情况等）可能影响通用阈值效果；训练队列与混浊队列的年龄差异是潜在混杂因素；眼水平分类使用裂隙灯为临床参考但未与OCT B扫描空间配准，OCT协议采样有限径向经线而非全角膜体积，小或局灶混浊可能未被采样到而导致假阴性，增加扫描密度可改善局灶病变检测；周边假阳性与信号质量、反射率边际及眼睑伪影等有关，暂时限制分析至中央5-mm区可提升特异度，更密集成像或宽视野可改善；致密中央混浊可致深层阴影伪影，未来可结合视网膜OCT的阴影补偿算法改善。未来潜在应用包括屈光治疗性角膜切削术（PTK）规划，OCT衍生混浊图可指导激光消融编程，需确定OCT衍生混浊特征是否与视觉功能相关及能否安全指导PTK消融模式，尤其对于同时存在的弥漫性基质 haze 和局灶混浊（如斑状角膜营养不良），可能需要定制阈值以隔离最致密混浊灶用于消融规划。总体而言，这种利用入射角度和深度特异性反射率阈值的方法，是迈向标准化、客观、可重复的OCT角膜混浊检测的重要进展，对临床管理和未来研究具有重要意义。
研究结论翻译：研究人员开发了通过应用源自规范性角膜模型的入射角度和深度特异性反射率阈值，在OCT上自动检测角膜混浊的算法。通过基于统计反射率分布建立算法，消除了主观偏差，建立了可重复的定量混浊评估框架。在眼水平，算法表现出较强的检测性能，准确率93%、敏感度96%、特异度89%，支持其作为角膜混浊检测的客观辅助工具的潜力。
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