综述：敏感的鼻腔：过敏性及非过敏性病因

本综述旨在分类和描述症状性鼻腔炎症和鼻炎的过敏性及非过敏性病因、病理生理学、亚型和治疗选择。鼻内糖皮质激素（INCS）和抗组胺药以及过敏原免疫治疗（AIT）是过敏性鼻炎（AR）的标准治疗方案，而鼻内抗胆碱能药物和糖皮质激素则是非过敏性鼻炎（NAR）的治疗选择。两种亚型均可能从 Posterior nerve ablation/neurectomy 和/或 inferior turbinate reduction 的手术治疗中获益。目前，关于 AR 的生物制剂和过敏原提取物佐剂，以及 NAR 的辣椒素（capsaicin）、声学共振治疗（acoustic resonance therapy, ART）和下鼻甲注射的随机对照试验（RCT）和荟萃分析正在进行中。研究人员指出，对于存在症状性鼻塞和鼻漏的患者，详细的病史采集和过敏原检测通常能够明确鼻炎的病因。对于药物治疗难治的过敏性及非过敏性鼻炎患者，存在多种治疗选择，包括过敏原免疫治疗、外科手术，甚至非药物性声学治疗。

**引言**

鼻炎 encompasses a constellation of symptoms arising from nasal inflammation or dysfunction of the nasal mucosa. 慢性鼻炎（Chronic rhinitis）指鼻腔炎症、功能障碍及相关症状持续≥12周。其亚型包括过敏性鼻炎（AR）和非过敏性鼻炎（NAR），二者由触发因素及相应的免疫应答所区分。AR由2型炎症（type 2 inflammation）介导，而非过敏性触发因素则介导炎症和/或神经源性通路。

**过敏性鼻炎（AR）**

AR由花粉、宠物皮屑、尘螨、霉菌孢子等因素激活2型炎症通路所致，影响约5000-6000万美国人。症状与地理位置和季节变化相关，患者通常表现为儿童或年轻成人的鼻塞、鼻漏、打喷嚏、鼻部刺激感和眼痒。诊断通过皮肤点刺试验或血清过敏原特异性IgE检测与症状的相关性来确认。

**AR的病理生理学**

在AR中，过敏原穿越鼻黏膜上皮屏障，抗原呈递细胞将过敏原呈递给初始T细胞，促进其分化为2型辅助性T细胞（Th2细胞）。释放的细胞因子包括白细胞介素（IL）-4（驱动B细胞产生免疫球蛋白IgE）、IL-5（稳定嗜酸性粒细胞）和IL-13（参与黏液产生和气道高反应性）。B细胞产生的特异性IgE抗体与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞结合。当过敏原再次进入时，其与IgE结合位点结合，激活上述细胞释放组胺（histamine）、白三烯（leukotrienes）和前列腺素（prostaglandins），直接导致鼻塞、鼻漏和鼻部刺激感。特应性（atopic）疾病与IgE致敏倾向相关，未治疗的AR患者发生哮喘的风险增加，高达30%的AR患者合并哮喘。

**AR的诊断**

评估AR时，需询问症状持续时间、严重程度、相关触发因素及病史，明确室内/室外暴露差异及季节性变化。体格检查可见水肿的鼻甲、鼻漏、咽后壁鹅卵石样改变、Dennie-Morgan线（下眼睑皮肤皱褶）和过敏性黑眼圈。皮肤点刺试验和/或血清过敏原特异性IgE检测可用于确诊。

**AR的治疗**

**药物治疗**

环境控制旨在去除或减少过敏原暴露，包括使用除螨剂、不透气的床上用品和颗粒物过滤器等。一线药物治疗包括口服和鼻内抗组胺药以及鼻内糖皮质激素（INCS）。INCS通过减少中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化及介质释放来减轻水肿和炎症，丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）是最常用的INCS。局部抗组胺药为H1受体拮抗剂，抑制白三烯和细胞因子产生。在荟萃分析中，INCS和鼻内抗组胺药在改善总鼻部症状评分（TNSS）和鼻结膜炎生活质量问卷（RQLQ）方面优于口服白三烯受体拮抗剂和口服抗组胺药。拟交感神经类减充血药包括α₁和α₂激动剂，可收缩鼻黏膜血管、减轻充血，但长期使用会导致反跳性血管扩张和充血加重。色甘酸钠（cromolyn sodium）为肥大细胞稳定剂，起效快、副作用少，但需频繁给药（每4-6小时一次）。孟鲁司特（montelukast）为白三烯受体拮抗剂，因有神经精神事件和自杀意念的黑框警告，使用前须谨慎评估。

**过敏原免疫治疗（AIT）**

AIT为疾病修饰性治疗，通过增加调节性T细胞和阻断IgG₄抗体来调节先天性和适应性免疫系统。AIT包括舌下免疫治疗（SLIT）和皮下免疫治疗（SCIT），适用于中重度AR患者。SCIT包含剂量递增期和维持期，可为多致敏患者同时使用多种过敏原，至少需3-5年治疗以获得长期症状控制。SLIT包括片剂或滴剂，首剂在医疗机构服用后患者每日自行服用，FDA批准的片剂包括梯牧草花粉提取物（GRASTEK）、5种混合草花粉提取物（ORALAIR）、短豚草花粉提取物（RAGWITEK）和屋尘螨提取物（ODACTRA）。淋巴管内免疫治疗仅需2个月内完成3次淋巴结注射，但过敏原种类受限，目前仍处于研究阶段。

**生物制剂与AR**

奥马珠单抗（omalizumab）和度普利尤单抗（dupilumab）分别阻断IgE和IL-4/IL-13通路，目前未批准用于AR单药治疗。奥马珠单抗与AIT联用可提高 rush 或 cluster SCIT 的安全性，减少全身反应。

**非过敏性鼻炎（NAR）**

NAR全球患病人数约2-3.2亿，工业化国家居多，占美国人口7%-12%，多见于30-60岁成人，女性发病率约为男性2倍。NAR定义为鼻黏膜炎症和鼻高反应性，伴至少两项症状（鼻塞、打喷嚏、鼻痒或鼻漏），但更多伴头痛和嗅觉减退，较少伴鼻痒、喷嚏和结膜刺激。慢性NAR症状持续≥12周。合并症包括鼻-鼻窦炎、头痛、慢性咳嗽和睡眠障碍。

**NAR的病理生理学**

鼻上皮、血管和黏膜腺体受副交感神经、交感神经和感觉神经通路调控。副交感神经系统通过乙酰胆碱（acetylcholine）控制黏液分泌，交感神经系统通过去甲肾上腺素（norepinephrine）和神经肽Y（neuropeptide Y）调控血管张力。NAR中这些通路的失调导致血管通透性增加、鼻黏膜高反应性和黏液产生增多。鼻感觉细胞失调，特别是伤害性感受C纤维（nociceptive type C fibers）的激活和感觉神经肽的释放，导致肥大细胞脱颗粒。陈建等人（Craig et al.）发现前筛神经、后鼻神经和后外侧神经具有相等比例的感觉、副交感和交感神经标记物。

**NAR的临床表现与诊断**

NAR的临床表现多样，病史有助于区分各亚型。前鼻镜检查可见伴清涕的肿胀鼻甲。需排除感染性脓性引流、面部压痛/疼痛及解剖性梗阻。过敏原检测可辅助鉴别AR、NAR或混合性鼻炎。对于单侧、清亮、稀薄鼻漏且伴危险因素（年龄45-64岁、肥胖或头部外伤）者，需行β₂-转铁蛋白检测以排除脑脊液（CSF）鼻漏。鼻用异丙托溴铵（ipratropium bromide）可用于鉴别NAR与CSF漏：对异丙托溴铵有反应者，预测CSF漏的敏感性为96%、特异性100%。继发性鼻炎病因包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、复发性多软骨炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、甲状腺功能减退和咽喉反流等。

**NAR的亚型**

**血管运动性鼻炎（Vasomotor Rhinitis, VMR）**：约占NAR的2/3，总人口的5%-25%，由非过敏性、非感染性触发因素引起，包括温度、湿度、气压变化、强烈情绪、气味、辛辣食物和酒精等。VMR和特发性鼻炎患者中瞬时受体电位（TRP）通道的过表达可能增加对环境刺激的敏感性。一线治疗为鼻用抗胆碱能药物如异丙托溴铵，INCS和鼻用抗组胺药联用对慢性VMR亦有效。

**味觉性鼻炎（Gustatory Rhinitis）**：由活跃的神经系统引起，进食尤其热辛辣食物后出现水样鼻漏和充血，机制涉及TRPV1激活、肾上腺素能刺激或血管舒张效应。

**职业性鼻炎（Occupational Rhinitis）**：职业性刺激物触发鼻高反应性，包括木尘、氨气、甲醛、香水或废气等。

**药物性鼻炎（Drug-induced Rhinitis）**：长期反复使用α激动剂减充血药可导致药物性鼻炎（rhinitis medicamentosa），机制包括α受体慢性下调、内皮功能障碍或慢性缺血缺氧。抗高血压药和抗精神病药等全身性药物可抑制去甲肾上腺素释放，导致无对抗的副交感神经激活。非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧合酶-1（COX-1）增加促炎性白三烯。可卡因等毒品鼻内使用也可导致类似药物性鼻炎的表现。

**老年性鼻炎与特发性鼻炎**：老年性鼻炎（senile rhinitis）指65岁后出现无感染的清亮前鼻漏。特发性鼻炎以伤害性TRPV1- Substance P信号通路和肾上腺素能受体激活上调为特征。

**激素性鼻炎（Hormone-induced Rhinitis）**：可由妊娠、月经周期变化、雌激素治疗或甲状腺功能减退引起。妊娠期鼻炎平均持续4个月，产后2周内缓解，女性胎儿及有鼻-鼻窦病史者更易发生。甲状腺功能减退可导致黏液腺增生。

**萎缩性鼻炎（Atrophic Rhinitis）**：以鼻痂、干燥、黏膜和骨萎缩为特征，可有恶臭和鼻出血。原发性萎缩性鼻炎可能与Klebsiella ozaenae持续感染有关；继发性可由长期使用减充血药、过度鼻内手术或自身免疫/炎症性疾病导致。

**伴嗜酸性粒细胞增多的非过敏性鼻炎（NARES）**：临床表现类似AR但无系统特应性证据，局部鼻黏膜嗜酸性粒细胞和肥大细胞增多，鼻细胞学检查≥20%嗜酸性粒细胞可诊断。

**NAR的治疗**

**药物治疗**：去除或停用致病因素为首要措施。药物治疗包括鼻内抗胆碱能药、INCS、抗组胺药、减充血剂和生理盐水等。异丙托溴铵对持续性鼻漏最有效，荟萃分析显示其减少鼻漏严重度达85%。NARES患者可能对INCS有反应。

**手术治疗**

**翼管神经切除术（Vidian Neurectomy, VN） vs. 后鼻神经切除术（Posterior Nasal Neurectomy, PNN）及后鼻神经消融（Posterior Nasal Nerve Ablation, PNNA）**：VN切断岩浅大神经的节前副交感纤维和岩深神经的交感纤维。9项研究的汇总分析显示，VN、PNN和PNNA均可减少鼻漏、充血和梗阻，但VN干眼症并发症发生率达30.8%，腭/面颊麻木达16.9%，而PNN和PNNA并发症率低于3%，故PNN和PNNA通常更优。

**下鼻甲减容术（Inferior Turbinate Reduction, ITR）**：黏膜保存性ITR可改善充血并降低鼻阻力长达3年。随机对照试验比较6种手术技术，仅黏膜下切除组在改善鼻塞、鼻漏、黏液纤毛清除和鼻腔容积方面有效。射频消融ITR可改善嗅觉和鼻阻力，量子分子共振（QMR）技术下NAR组术后36个月内镜和视觉模拟量表（VAS）评分持续改善。

**辣椒素（Capsaicin）**：通过下调TRPV1受体伤害性信号通路改善NAR症状，使表达TRP通道的纤维脱敏。研究显示每日鼻内应用辣椒素2周可改善非过敏性症状。Zebda等的研究中，治疗组4周时总症状评分（TSS）较基线降低5分，而安慰剂组增加2分。Shetty等的研究显示0.1 mmol/L和0.5 mmol/L浓度均可在4周和12周时降低TSS。荟萃分析显示辣椒素组在TNSS、VAS和治疗应答率方面优于安慰剂。辣椒素可按capsicum 4X或8X的非处方制剂获得，初始每日2次、每次1喷，可耐受时增至每日3-4次。

**声学共振治疗（Acoustic Resonance Therapy, ART）**：通过低频率、低幅度机械振荡正压刺激湍流鼻气流。2周随机双盲试验显示ART组TNSS改善显著优于假治疗组（-2.85 vs. -1.32分；P=0.027），且无相关不良事件。动力振荡刺激（KOS）为另一种鼻内球囊振动方法，研究显示NAR患者SNOT-22和NOSE评分在3个月和12个月时显著改善。

**下鼻甲注射**：A型肉毒毒素（botulinum toxin A）或曲安奈德（triamcinolone）鼻甲内注射可抑制突触前乙酰胆碱释放。多项研究显示肉毒毒素A有效，Van Gervin等发现其改善鼻塞效果持续约3-6个月。荟萃分析显示肉毒毒素A在12周和24周时改善TNSS优于安慰剂，但与曲安奈德、异丙托溴铵和西替利嗪相比差异消失。Ozcan等的研究中，10单位和20单位剂量组TNSS均较对照组有统计学差异，但未提供具体数值以区分两组间差异。

**鼻高反应性（Nasal Hyperreactivity）**

部分患者主诉鼻部"烧灼感"或"刺痛感"，不符合典型NAR分类，无明确过敏原，体格检查和内镜检查亦无异常。这被认为可能与鼻高反应性有关，即非特异性刺激诱导鼻症状，推测与感觉神经纤维中降钙素基因相关肽（CGRP）或Substance P等促炎介质上调有关。

治疗选择未标准化，可尝试增加鼻腔湿化，包括生理盐水或木糖醇（通过渗透压作用将水吸入鼻黏膜、稀释黏液）。超说明书选择包括含液态食用椰子油或羊毛脂的盐水冲洗。辣椒素对部分患者可能有益，因其激活后下调TRPV1和Substance P通路。需排除三叉神经痛，其特征为三叉神经分布区反复发作的刀割样疼痛，经典型为面部烧灼痛达2分钟，非典型型为更持续的面部烧灼或刺痛。治疗包括卡马西平或奥卡西平（稳定钠通道失活状态），以及第三代抗惊厥药如艾司利卡西平或拉考沙胺，或CGRP阻滞剂。

**结论**

AR和NAR为慢性疾病，可随时间加重，降低患者生活质量。目前存在多种药物和手术治疗途径，过敏、免疫学和耳鼻咽喉科学的交叉领域仍是研究热点。