综述：万古霉素非敏感金黄色葡萄球菌的流行现状与管理策略：一项叙述性综述

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）长期以来被公认为重要的人类病原体，可引起从无症状定植到严重甚至致死性感染的一系列疾病。该菌可通过染色体突变或耐药决定簇的水平转移，快速获得对多类抗菌药物的耐药性。万古霉素（vancomycin）长期以来是治疗金黄色葡萄球菌及其他革兰阳性菌感染的首选药物，但随后陆续出现万古霉素治疗失败的病例。因此，万古霉素非敏感金黄色葡萄球菌（vancomycin-nonsusceptible S. aureus, VNsSA）已成为需要重点关注的重要临床问题。本综述基于1997年至2025年PubMed Central（PMC）数据库的文献检索，系统总结了VNsSA的流行情况、万古霉素耐药机制、检测方法、相关临床挑战及当前治疗策略。

引言

金黄色葡萄球菌可引发累及几乎所有器官系统的广泛感染，从无症状携带、轻度感染到脓肿、皮肤软组织感染、器械相关感染、感染性心内膜炎、肺炎和败血症等危及生命的重症。1961年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus, MRSA）的出现使感染治疗难度显著增加，与甲氧西林敏感株相比，MRSA感染常伴随更长菌血症持续时间、更高重症监护病房入住风险及更长住院时间。MRSA目前已是全球医疗保健相关感染的主要病原，同时社区获得性感染及动物源感染的报告也不断增多。由于对包括青霉素类、头孢菌素类在内的多数β-内酰胺类药物耐药，且随时间推移逐步获得对其他类别抗生素的耐药性，多数MRSA菌株呈现多重耐药特征。因此，万古霉素长期作为MRSA感染的一线用药，这也不可避免地导致对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌菌株出现。VNsSA可分为三类：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant S. aureus, VRSA）、万古霉素中介金黄色葡萄球菌（vancomycin-intermediate S. aureus, VISA）及异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（heterogeneous vancomycin-intermediate S. aureus, hVISA）。表型定义上，VRSA的万古霉素最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）＞16 µg/mL，VISA的MIC为4–8 µg/mL；hVISA常规MIC检测呈万古霉素敏感表型，但存在万古霉素耐药亚群，与万古霉素治疗失败密切相关，其检测需采用群体分析曲线下面积法（population analysis profiling with area under the curve, PAP-AUC）等专用方法。鉴于上述挑战，医务人员需充分认识不同水平万古霉素耐药金黄色葡萄球菌带来的临床风险。本综述汇总了VNsSA的流行率、耐药机制、检测方法及治疗策略相关研究进展，检索时段覆盖1997–2025年，经筛选最终纳入125篇文献进行分析。

流行病学与流行率

VNsSA（含VRSA、VISA、hVISA）已在全球范围内报道，但流行率存在显著地域差异。2020年发表的荟萃分析（纳入1997–2019年数据）显示，全球VRSA、VISA、hVISA总体流行率分别为1.5%、1.7%、4.6%。VRSA各大洲流行率分别为欧洲1.1%、亚洲1.3%、非洲2.5%、美洲3.6%，大洋洲无病例报道。截至2024年美国疾控中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）共记录约60例VRSA病例，早期病例多集中于美国，近年南亚、中东及非洲地区报告明显增多：印度2011年流行率为1.4%–1.9%，2020年升至6.08%；巴基斯坦2017年、2020年分别为7.3%、8.3%；孟加拉国2015年、2016年分别为13.3%、28%；尼泊尔2010年在泪囊炎患者中高达84.4%，2021年降至11.1%；沙特阿拉伯2022年为22.3%；埃及2018年、2023年分别为13.8%、7.8%；埃塞俄比亚2024年为7.3%；伊朗2018年、2024年分别为11.6%、0.7%；巴西2024年为7.7%。VISA更为常见，多与医院获得性感染相关，全球各大洲流行率为大洋洲0.7%、美洲1.0%、欧洲和非洲均为1.8%、亚洲2.1%；近期南亚报告率较高，巴基斯坦2020年为11.68%、印度2020年为46.1%、尼泊尔2021年为33.3%、沙特阿拉伯2023年为18%、伊朗2023年为1.4%。hVISA以万古霉素敏感亚群为主，近几十年感染关联报告持续增加，全球流行率呈上升趋势：2003年前为1.6%，2004–2008年为4.5%，2009–2011年为6.5%，2012–2016年为11.1%，2017–2021年为11.3%；2004年亚洲地区监测显示日本为8.2%、印度为6.3%、韩国为6.1%、菲律宾为3.6%、越南为2.4%、新加坡为2.3%、泰国为2.1%；近年埃及2024年为16.7%、土耳其2005年为17.9%及2021年为43%、韩国2025年为22%、印度2022年为16.6%及2025年为8.8%。VNsSA流行率的地域差异可能与万古霉素使用强度及检测方法不同有关，三级医院等高抗菌药物压力环境及脆弱人群中是主要检出场景，现有数据可能因检测方法的异质性和缺乏常规筛查而低估真实流行水平。

耐药机制

万古霉素为三环糖肽类抗生素，通过结合肽聚糖合成关键前体脂质II的D-丙氨酰–D-丙氨酸（D-Alanyl–D-alanine, D-Ala–D-ala）末端，抑制细菌细胞壁合成，作为革兰阳性菌严重感染的最后一线用药。VRSA主要通过水平基因转移从肠球菌获得质粒介导的vanA操纵子，粪肠球菌是van基因的主要储存库，转座子Tn1546介导vanA基因簇在细菌间传播。vanA簇（含vanA、vanH、vanX、vanZ）编码合成D-丙氨酰–D-乳酸（D-Alanyl–D-lactate, D-Ala–D-lac）替代D-Ala–D-ala，使万古霉素结合亲和力下降约1000倍，导致高水平耐药（MIC＞64 µg/mL），该过程由vanR和vanS组成的两组分系统调控。目前已发现肠球菌中存在9种获得性糖肽耐药基因（vanA、vanB、vanD、vanE、vanG、vanL、vanM、vanN、vanP），vanC为固有耐药基因；其中vanA、vanB与高水平耐药相关，其余染色体编码van基因多介导低水平耐药。多数VRSA携带vanA基因，尼泊尔曾检出vanB、印度曾检出vanD。VISA和hVISA不携带vanA操纵子，通过染色体突变改变细胞壁结构与代谢介导低水平耐药：透射电镜显示万古霉素敏感株（vancomycin-susceptible S. aureus, VSSA）、hVISA、VISA的细胞壁厚度分别为34.948±0.352 nm、38.606±0.377 nm、46.186±0.362 nm，增厚细胞壁可将万古霉素截留在外层，阻止其与细胞膜靶点结合。该表型与WalKR双组分调控系统下调、vraSR操纵子上调相关，后者增加murZ、pbp2、sgtB、tarA、fmtA、lcpC等细胞壁生物合成酶的表达，降低自溶素基因表达并减少细胞壁周转；此外GraSR双组分系统上调dltABCD（D-丙氨酰化）和mprF（赖氨酰磷脂酰甘油合成），增加细胞表面净正电荷以排斥万古霉素，三羧酸循环下调及rpoB突变也通过代谢适应参与耐药。

检测方法

临床实验室常规采用肉汤微量稀释法（broth microdilution, BMD）或琼脂稀释法测定万古霉素MIC以检测VRSA和VISA，也可使用梯度扩散法（如Etest）测定MIC，筛查可采用含6 µg/mL万古霉素的脑心浸液琼脂（brain–heart infusion agar, BHIA）平板，生长菌落需进一步经MIC测定确认并复核菌种为金黄色葡萄球菌，纸片扩散法因可靠性不足不推荐用于万古霉素耐药检测。自动化药敏系统可用于VRSA和VISA检测，但对MIC处于中介临界值（4 µg/mL）的VISA菌株可能存在漏检，建议联合使用万古霉素筛查琼脂平板以提高准确性。研究显示Etest测定的MIC值与BMD相关性优于Vitek 2系统；部分商业MIC系统存在分类偏差，如Sensititre和Vitek 2易将VISA误判为敏感株，MicroScan、Phoenix和Etest易将敏感株误判为VISA，Vitek Legacy系统易将VISA判为耐药，纸片扩散法则将所有VISA判为敏感。近期开发的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）法可通过检测医院相关序列型5克隆谱系的特征性SNP快速鉴定VISA，但仍需更精准简便的快速鉴别方法。hVISA常规MIC≤2 µg/mL，但存在频率为1×10⁵–1×10⁶CFU/mL的耐药亚群，常规药敏无法检出。参考检测方法为PAP-AUC法：将系列稀释菌液接种至含0.5–8 µg/mL万古霉素的BHIA平板，孵育48小时后计数菌落，计算存活菌落数对数值与万古霉素浓度的曲线下面积，测试株与参考株Mu3的AUC比值＜0.9为VSSA、0.9–1.3为hVISA、＞1.3为VISA。该方法可靠灵敏但操作繁琐，仅适用于科研或疑难病例复核。替代方法包括高接种量Etest宏法、添加5%羊血的MH琼脂Etest、糖肽耐药检测（glycopeptide resistance detection, GRD）Etest等，性能差异较大：GRD Etest灵敏度100%但特异度仅36%，Etest宏法灵敏度44%、特异度98%；近期评估显示含4 µg/mL万古霉素的BHIA平板（BHIV4）、万古霉素梯度平板、宏Etest、GRD Etest的灵敏度分别为88.8%、66.7%、66.7%、44.4%，特异度分别为87.1%、94.6%、89.3%、88.2%。常规工作中自动化或非自动化BMD可检测VISA和VRSA，GRD Etest或标准Etest操作更便捷，其对hVISA的检出率可达71%。

临床意义与治疗策略

VRSA感染治疗失败率和持续感染率更高，多发生于合并实体恶性肿瘤等基础疾病及既往抗菌药物暴露患者。VISA同样与更高的治疗失败率、更长住院时间相关，即使给予规范万古霉素治疗仍常导致持续菌血症和感染性心内膜炎，金黄色葡萄球菌菌血症患者死亡风险比值比达3.90（95%置信区间1.07–14.2），30天院内死亡率显著升高，美国前瞻性研究显示VISA感染者死亡率更高且更易发展为血流感染，甚至有病例在长达18周的万古霉素治疗后仍出现复发菌血症。hVISA因常规检测无法识别其耐药亚群，常导致万古霉素治疗失败和不良结局：患者发热持续时间更长、菌负荷更高，启动万古霉素治疗后仍持续菌血症；以色列研究显示hVISA菌血症中位持续时间为12天，显著高于MRSA的2天，感染性心内膜炎（18.5% vs 3.6%）和骨髓炎（25.9% vs 7.2%）并发症发生率更高，多因素回归分析证实其与万古霉素暴露、既往抗MRSA治疗、医院获得性感染密切相关，hVISA感染者持续菌血症时间更长、复发率升高5倍、住院死亡率达60%（对照组为17.5%）。因此VNsSA感染管理极具挑战，一旦怀疑或确认万古霉素敏感性下降，需及时换用达托霉素、奎奴普丁–达福普汀、复方磺胺甲噁唑（trimethoprim–sulfamethoxazole, TMP–SMX）、利奈唑胺、替拉万古霉素等替代药物。达托霉素（脂肽类）和利奈唑胺对VISA和VRSA均有良好活性，但已有耐药报道；利奈唑胺为基础的方案（联合或不联合利福平、夫西地酸）联合外科清创可有效治疗多数hVISA感染，但达托霉素存在肌毒性风险，长期利奈唑胺可致血小板减少、5-羟色胺综合征、外周及视神经病变。奎奴普丁–达福普汀因肝酶升高、静脉刺激等不良反应临床应用受限；TMP–SMX及其他老药对社区获得株有效，可作为单药或联合方案，其杀菌活性使其成为hVISA/VISA皮肤软组织感染的推荐用药，但皮疹、骨髓抑制等不良反应及联合利福平治疗腹膜炎失败的案例也有报道。新型抗菌药如达尔巴万星、奥利万星、雷莫拉宁对hVISA和VISA有高活性，广谱头孢菌素头孢比普罗等新药也可作为备选，但需注意严重过敏反应风险。对于重症或难治性感染，可采用联合方案：达托霉素联合头孢洛林或TMP–SMX、达托霉素或万古霉素联合β-内酰胺类、头孢洛林联合TMP–SMX等，体外研究显示万古霉素或替考拉宁联合头孢菌素对hVISA和VISA有协同杀菌作用，但万古霉素联合用药可能反而促进hVISA和VISA产生，达托霉素联合头孢洛林已成功用于治疗hVISA相关心内膜炎，大样本回顾性研究显示2011–2019年间接受头孢洛林治疗的MRSA菌血症患者临床结局优于万古霉素或达托霉素单药治疗。非药物策略同样关键：深部脓肿、骨髓炎、心内膜炎需手术干预以清除高菌负荷；严格执行手卫生、接触隔离、专用设备、环境清洁等感染控制措施可阻断传播；抗菌药物管理项目需避免万古霉素不合理使用，确保剂量和疗程规范，优先选用适宜替代药物以遏制耐药产生。

未来方向与结论

全球老龄化加剧使人群生理脆弱性增加、医疗环境暴露增多，金黄色葡萄球菌可在人体多系统及环境中定植，防御功能受损（尤其是老年人）时极易引发感染，万古霉素常用于革兰阳性重症感染的经验性治疗，长期使用可诱导hVISA、VISA、VRSA产生，亟需早期快速检测技术。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight, MALDI-TOF）和红外光谱法等快速检测技术正在研究中，需进一步验证重复性与准确性以推广至常规应用，实现病原与耐药性的即时精准诊断，支撑早期恰当治疗。综上，hVISA和VISA可在医院环境及人群中定植，落实基础卫生措施（如进入病室穿隔离衣、接触患者前后使用含醇手消）是阻断传播的首要防线；早期精准识别万古霉素非敏感表型、加强临床与微生物实验室沟通、合理使用抗菌药物（包括万古霉素）、严格执行感染控制措施是预防hVISA和VISA感染、限制其播散与定植的核心策略。