老年人对感染性疾病高度易感，而由于自噬（autophagy）受损、免疫衰老（immunosenescence）及慢性低度炎症，B细胞和T细胞记忆应答减弱，疫苗在该人群中的效力往往降低。既往临床前模型显示，亚精胺可对抗免疫衰老并诱导自噬，而且人体内亚精胺水平会随年龄增长而下降。研究人员在40名年龄大于65岁的成年人中开展了一项双盲、随机、安慰剂对照先导性研究，受试者均已接种第3剂SARS-CoV-2疫苗，旨在评估亚精胺的安全性及其对疫苗诱导免疫的影响。每日口服补充亚精胺（6 mg，13周）耐受性良好。疫苗无应答较为常见，而无应答者表现出独特的免疫衰老特征，其特征为淋巴细胞中p16升高、mTOR信号增强以及γ-H2AX+ DNA损伤增加。亚精胺逆转了这些特征，并显著增强了针对刺突蛋白（spike）的特异性IgG分泌、记忆B细胞再激活应答以及中和抗体活性，这种作用特异性见于无应答者。治疗后的单细胞RNA测序（single-cell RNA-seq）显示，B细胞中TFEB靶基因和自噬相关基因表达增加，与自噬通量升高一致。这些发现提示，以亚精胺靶向免疫细胞衰老可能改善老年人的疫苗应答性，同时强调免疫衰老标志物可作为老龄人群疫苗失败的潜在预测因子。
该论文发表于《Aging Cell》，聚焦老年人疫苗保护效力下降这一重要老年医学与免疫学交叉问题。随着年龄增长，免疫系统逐步出现免疫衰老（immunosenescence），并伴随“炎症性衰老”（inflammaging），表现为免疫记忆形成减弱、细胞损伤累积、营养感知失衡及蛋白质稳态维持能力下降。既往研究表明，老年人针对甲肝、乙肝、流感、蜱传脑炎及SARS-CoV-2等多种疫苗的体液和细胞免疫应答均可减弱。相比为每一种病原体专门开发老年适配疫苗，针对免疫衰老本身进行干预，可能是一种更具普适性的策略。自噬（autophagy，细胞对受损蛋白和细胞器进行降解回收的过程）是维持免疫细胞功能的关键机制，且会随年龄增长而下降。亚精胺作为一种内源性多胺，既往已在动物和体外研究中显示出促进自噬、改善B细胞和T细胞功能、增强免疫记忆的潜力，但其在人类老年人中的安全性及免疫调节效果尚缺乏临床证据。因此，研究人员开展了这项双盲、随机、安慰剂对照先导性临床研究，以评估亚精胺补充对老年人SARS-CoV-2疫苗应答、免疫衰老及自噬相关分子机制的影响。
在方法上，研究纳入40名≥65岁的英国老年志愿者，均已完成第3剂SARS-CoV-2疫苗接种，按1:1随机分配接受亚精胺或安慰剂，进行13周干预并随访至37周。主要技术包括：血清抗-spike IgG酶联免疫吸附测定（ELISA）、ACE2抑制中和抗体检测、PBMC来源记忆B细胞FluoroSpot、T细胞IFN-γ ELISpot、流式细胞术检测免疫细胞亚群与衰老/自噬标志物、LC–MS/MS检测PBMC内亚精胺、免疫印迹检测eIF5A亚精氨酰化（hypusination），以及基于外周血样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）。
2.1 A Daily 6 mg Oral Spermidine Supplement Is Tolerated and Safe in Older People
研究人员在老年受试者第3剂SARS-CoV-2加强免疫后开展随机对照试验，给予每日6 mg口服亚精胺共13周。基线临床特征两组相近，且第0周与第2周时血常规、生化、肝肾功能、电解质、脂代谢及铁代谢等指标均无显著组间差异，也未观察到与补充剂相关的不良事件或不良反应。流式免疫分型总体未见明显异常改变。结果表明，该剂量亚精胺在老年人中具有良好的耐受性和安全性。
2.2 Spermidine Supplementation Enhances Vaccine Responses in Non-Responders
研究首先通过ACE2抑制实验和抗-spike IgG检测评估疫苗体液免疫应答。总体上，亚精胺可提高部分病毒株的阻断抗体应答，但更关键的发现是，受试者中存在明显的“疫苗无应答者”，即在接种3剂许可SARS-CoV-2疫苗后，基线抗-spike IgG仍极低或不可检测。进一步分层后发现，亚精胺对既有疫苗应答者影响有限，但对无应答者作用显著：其抗-spike IgG滴度在2周后明显升高，并可持续至13周和37周；针对多个SARS-CoV-2毒株的ACE2抑制活性也同步增强。机制层面，记忆B细胞FluoroSpot显示，仅无应答者在亚精胺干预后出现spike特异性IgG分泌细胞大幅增加，而总记忆B细胞数量及总IgA/IgG并未改变，提示亚精胺改善的是疫苗特异性记忆B细胞功能，而非普遍延长免疫球蛋白半衰期。与此同时，T细胞IFN-γ ELISpot未见显著改善，说明该研究中亚精胺的主要免疫增强效应集中于B细胞应答。
2.3 Spermidine Supplementation Rejuvenates Senescent Cells
在解释为何只有无应答者获益时，研究人员比较了不同亚组的衰老表型。结果显示，所有疫苗无应答者在补充前均表现出更高的细胞衰老相关特征，包括pS6升高（提示mTORC1信号增强）、p16（CDKN2A）升高以及γ-H2AX升高（提示DNA损伤累积）。这些指标构成了一个独特的免疫衰老特征谱，提示无应答者可能属于免疫系统“生物学年龄”更高的亚群。亚精胺干预2周后，无应答者PBMC及其B细胞、CD4
+ T细胞、CD8
+ T细胞亚群中的pS6、p16和γ-H2AX水平下降，这一变化在13周及停药后的37周仍可观察到；p21（CDKN1A）也较安慰剂组降低。该结果支持亚精胺具有缓解免疫细胞衰老、改善细胞损伤状态的作用，并提示这些衰老标志物可作为识别疫苗无应答老年人的候选生物标志物。
2.4 Spermidine Treatment Alters B Cell Pathways
为进一步解析分子机制，研究人员对安慰剂组、亚精胺应答者组和亚精胺无应答者组各5例受试者在基线和2周时的PBMC样本进行了scRNA-seq。聚类分析识别出预期的PBMC细胞亚群，最显著的转录变化集中于B细胞。差异表达和通路富集分析显示，记忆B细胞和初始B细胞中与B细胞活化、自噬调控、内质网应激、代谢和炎症相关的通路发生改变。在无应答者中，BCR信号传导、分化及生存的正向调节基因上调，而BCR信号负调节因子下调；同时ATG14、ATG9、BAG3、ULK3、SNX18、NRBF2、RIPK2等自噬相关转录本上调。研究还观察到与“衰老减轻”一致的转录模式，即细胞周期和DNA修复相关基因上调，而限制细胞周期进展的基因下调。此外，无应答者基线记忆B细胞中FCER2（CD23）升高、TNFRSF13B（TACI）降低，以及假定多胺转运体SLC18B1表达增高，提示其记忆B细胞可能具有不同的激活阈值，并可能对外源亚精胺存在更高需求。整体而言，这部分结果表明，亚精胺主要在B细胞中诱导促增殖、抗衰老及自噬相关转录重塑，从而支持更强的疫苗特异性抗体应答。
2.5 Spermidine Supplementation Enhances Autophagy and eIF5A Hypusination
基于既往提出的亚精胺-eIF5A-TFEB-自噬轴，研究进一步检测了PBMC内亚精胺含量、eIF5A亚精氨酰化水平以及TFEB靶基因表达和自噬通量。LC–MS/MS和免疫印迹结果显示，无应答者在亚精胺补充后PBMC内亚精胺和hypusinated eIF5A呈升高趋势。scRNA-seq进一步表明，亚精胺处理后，无应答者尤其是记忆B细胞中TFEB调控基因显著上调，提示溶酶体生成与自噬程序被激活。功能层面，流式细胞术检测脂化LC3所反映的自噬通量显示，亚精胺特异性提高了B细胞而非CD4
+ 或CD8
+ T细胞的自噬通量。相关性分析发现，在无应答者中，自噬通量、细胞内亚精胺和hypusinated eIF5A之间呈正相关，而与衰老标志物呈负相关。该部分结果为亚精胺通过促进eIF5A亚精氨酰化、激活TFEB通路、增强B细胞自噬并减轻细胞衰老，从而改善疫苗应答提供了机制支持，也构成了人体内亚精胺可诱导自噬的初步证据。
讨论部分指出，这项先导性和机制性研究首次在人类老年人中提供了亚精胺补充可能增强疫苗相关体液免疫的初步证据。研究优势在于临床试验设计结合了多层次免疫学和分子机制分析，证明6 mg/日亚精胺在老年人中安全可耐受，并提示其作用主要见于具有明显免疫衰老特征、基线疫苗应答不佳的人群。文章同时强调，本研究样本量较小，且疫苗类型、接种后至干预开始的时间间隔并未完全统一，因此免疫学结果应视为探索性和假设生成性发现。研究还指出，亚精胺与雷帕霉素（rapamycin）可能在逆转免疫衰老方面存在部分重叠但并不完全相同的机制；亚精胺对B细胞作用更突出，而对T细胞效应有限，未来需在更大样本、严格分层及更规范时序设计中进一步验证。总体上，该研究提出免疫衰老标志物不仅可用于解释老年疫苗失败，还可能成为筛选获益人群和优化干预方案的预测工具。
研究结论部分可译为：本研究为亚精胺在人类免疫系统中的潜在细胞效应提供了初步认识。结果支持每日6 mg亚精胺具有良好安全性，并支持开发基于亚精胺的老年人免疫增强策略的潜力。研究还推进了对免疫衰老分子基础及其干预方式的认识，这是连接疫苗学与老年生物学的新兴领域。这些数据支持进入后续阶段临床试验，并应依据观察到的效应量估算样本量，同时优化预设机制终点以更精确地解析相关生物学通路。此外，研究结果也支持将免疫衰老标志物用作老年人疫苗应答的预测性生物标志物，以帮助识别低应答者并应对老年人疫苗接种中的关键挑战。
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