近年来，巴德-毕德综合征（Bardet–Biedl syndrome, BBS）的核心临床特征及分子遗传学认知已取得显著进展，因此有必要对现有诊断标准框架进行更新。研究人员通过严谨的循证共识流程，由国际多学科专家团队与患者组织共同制定了更新的诊断算法，为临床医生提供实用、更新的指导，包括将基因检测结果准确纳入诊断路径的具体方案。研究人员建议临床诊断需满足以下任一条件：符合4项主要标准，或符合3项主要标准加2项次要标准。修订后的主要标准包括视网膜营养不良、肥胖（或2岁以下个体的超重）、先天性肾脏及尿路异常或慢性肾脏病、性腺功能减退/生殖器异常、神经发育/神经认知表现，以及轴后多指（趾）畸形。若患者存在≥1项主要标准且获得阳性基因检测结果，亦可确诊；但基因发现需结合患者临床表现、年龄、家族史及相关睫状体病重叠情况进行综合解读。该共识标准提供了简化的算法，整合了更新后的主要/次要标准定义与基因检测策略，旨在支持及时、准确地诊断BBS患者，指导遗传咨询，并潜在促进患者更早获得治疗。
临床试验注册信息：CRIBBS登记库；ClinicalTrials.gov：NCT02329210。
1 引言
巴德-毕德综合征（BBS）是一种罕见的综合征型睫状体病（ciliopathy），属于多系统疾病，兼具先天性表现与退行性/进行性表现，临床表型高度异质。欧洲裔人群中BBS患病率约为1:100,000–1:160,000，而在存在人口隔离史或近亲婚配率较高地区，患病率可高达1:13,000–1:18,000。患者通常于儿童期出现视力损害，常伴早发性肥胖、贪食（异常觅食行为及对食物的过度关注）、肾脏结构与功能异常、性腺功能减退与生殖器异常、神经发育及神经认知表现（如语言与运动发育迟缓）以及轴后多指（趾）畸形。并非所有患者均出现全部表现，尤其年幼儿童尚未完全显现完整表型；即使同一家庭携带相同致病变异的兄弟姐妹，也可存在表型差异与器官受累程度不同。由于BBS的多系统受累特征，患者常需接受多位专科医生诊疗。BBS的病理基础为纤毛功能障碍，目前已明确至少26个基因与该病病因相关，多数BBS蛋白参与BBSome组装与纤毛运输，部分基因编码调控BBSome正确组装的分子伴侣，ARL6（BBS3）等GTP酶的功能异常亦可导致BBS。疾病罕见性、临床认知不足、诊疗碎片化及疾病进展性是BBS识别困难的主要原因，近期欧美队列研究显示患者中位诊断年龄约为9岁，部分地区因认知与检测资源有限，诊断甚至延迟至青少年或成年期。自1999年首版临床诊断标准发布以来，虽经多次更新，但BBS临床特征异质性、外显率与严重程度变异性的认知已大幅提升，同时致病基因数量增至26个，80%–90%的临床确诊患者可通过基因检测获得符合常染色体隐性遗传模式的阳性结果。2024年欧洲参考网络（ERN）提出的诊断标准虽整合了分子检测进展，但其分层置信度设计增加了诊断复杂性，且未覆盖部分或不典型表型患者的诊断路径，也未充分考虑神经发育等高发临床表现的诊断价值。因此，全球不同医疗体系亟需一套实用的BBS诊断算法，本研究通过国际多学科专家共识流程，制定了兼顾临床与分子检测证据的诊断框架。
2 方法
共识诊断标准由BBS临床与基础科学专家共同制定。内分泌科、儿科及肥胖症专家团队于2023年10月首次召开会议，系统梳理当前BBS诊断标准的局限性、临床实践挑战、确诊与疑似患者的自然病史差异，并回顾BBS遗传学与临床特征的靶向文献。会议确定需制定简化的诊断算法并更新标准，明确视觉、肾脏及神经发育等统摄性术语的定义与诊断价值，随后开展系统性文献综述（systematic literature review, SLR），并扩大多学科团队涵盖眼科、遗传学、肾病学及神经心理学专家，通过多轮会议达成共识。研究团队同时征求欧美患者组织的反馈，将患者与照护者的真实诊疗体验纳入标准制定过程。BBS诊断特征通过两种方法确定：一是文献综述，二是分析巴德-毕德综合征临床登记库（Clinical Registry Investigating Bardet–Biedl Syndrome, CRIBBS）的原始数据。SLR针对眼科、肾病及神经发育表现，用于明确“视力损害”“肾脏异常”“神经认知迟缓”等术语的定义，最终检索1998年1月至2025年5月发表的415篇文献，排除无患者数据的临床前研究后，共纳入288篇文献，涵盖1776例患者的500余项人类表型本体（Human Phenotype Ontology, HPO）表现，通过计算各表现在筛查人群中的出现比例估算患病率。其余特征患病率则基于CRIBBS登记库的原始数据计算，该登记库为国际性纵向研究（NCT02329210），但样本以美国患者为主，可能存在选择偏倚与标准化局限。SLR与CRIBBS的患病率数据同时与其他已发表研究进行交叉验证。
3 结果
BBS是一种多系统进展性疾病，应以临床诊断为核心，在有条件时辅以分子遗传学检测支持。所有疑似BBS的患者（无论年龄，若存在一项及以上临床特征或有BBS家族史，如兄弟姐妹患病）均应依据以下算法进行评估：产前或儿科患者中若出现部分、正在演变的表型（如产前或出生时发现肾增大、多指（趾）畸形，或5岁以下早发性肥胖伴或不伴贪食），应警惕潜在遗传病因，进一步排查其他系统异常并考虑基因检测。本算法定义的临床诊断需满足以下任一条件：符合4项主要标准，或符合3项主要标准加2项次要标准。标准根据各表现在患者中的频率及其与BBS的关联度划分为主要与次要类别，需注意单一主要或次要标准的缺失不能排除诊断，因表型存在年龄依赖性与个体异质性。若患者符合临床诊断标准，无需基因检测即可确诊；若进行基因检测，实验室结果必须结合临床表型、年龄、家族史及相关睫状体病重叠情况综合解读。若患者存在阳性基因结果（即双等位基因致病（pathogenic, P；致病可能性＞99%）或可能致病（likely pathogenic, LP；致病可能性＞90%）变异）且伴有≥1项主要标准，亦可确诊。更新后的主要标准包括：视网膜营养不良；任意年龄肥胖（2岁以下为超重）；先天性肾脏及尿路异常（congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT）或慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）；性腺功能减退/生殖器异常；神经发育/神经认知表现；轴后多指（趾）畸形。次要标准包括：尿浓缩功能障碍（任意年龄）或成人慢性尿潴留（二者同时存在时仅计1次，且若患者已存在CAKUT/CKD则不单独计数）；短指（趾）/并指（趾）畸形；听力损失；内脏异位；嗅觉减退/失嗅；牙齿异常；颅面畸形；代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD，肥胖患者不单独计数）。各标准的患病率数据显示，视网膜营养不良为76%–97%，肥胖为87%（2岁以下超重比例为55%），CAKUT/CKD相关表现患病率为20%–81%，性腺功能减退/生殖器异常为34%–70%，神经发育/神经认知表现为67%–72%，轴后多指（趾）畸形为75%。
4 BBS临床诊断的主要标准
4.1 眼科表现——主要标准
BBS相关视网膜病变可表现为视杆-视锥营养不良或视锥-视杆营养不良，具体诊断依据包括视网膜电图异常、色素性视网膜改变或视神经萎缩中的任意一项。早期症状常表现为夜盲（nyctalopia）、明暗适应缺陷、视物模糊或变形、色觉异常、畏光、视野缩小、眼球震颤或白内障，这些表现应触发眼科评估，包括眼底自发荧光、光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）与视网膜电图（electroretinogram, ERG）检查。视网膜表型随年龄进展，建议定期随访监测病变演变。
4.2 肥胖与超重——主要标准
BBS患者多出生体重正常，于生命早期（通常2岁前）开始出现体重过度增长，成人BMI≥30 kg/m2 且存在早发性肥胖史、儿童（≥2岁）BMI≥同年龄同性别人群第95百分位即可诊断为肥胖，2岁以下采用体重-身长比评估，≥第85百分位为超重。肥胖机制与纤毛功能障碍导致下丘脑黑皮质素-4受体（melanocortin-4-receptor, MC4R）通路信号受损、饱腹感缺失及能量平衡紊乱相关，常伴随贪食表现。肥胖相关并发症（如2型糖尿病、血脂异常、高血压、多囊卵巢综合征）不作为诊断标准，但需按普通人群指南进行管理。
4.3 肾脏及尿路表现——主要标准
CAKUT或CKD是BBS的关键诊断特征与预后指标，CAKUT包括肾发育不全/缺如、肾囊肿、胎儿叶状肾、肾盏扩张、肾盏杵状变、肾皮髓质分界消失、异位肾等，可进展为CKD，约31%–39%的患者出现肾功能下降。尿浓缩功能障碍为次要标准，仅在无CAKUT/CKD时计入诊断。
4.4 性腺功能减退与生殖器表现——主要标准
性腺功能减退需通过实验室检查（男性促性腺激素与睾酮、女性雌激素/孕酮）与临床评估共同确认，儿童表现为青春期启动延迟（男孩＞14岁、女孩＞13岁）或进展停滞伴性激素水平与青春期阶段不匹配，成人表现为性激素缺乏相关临床症状。生殖器异常包括男性小阴茎、隐睾，女性子宫发育不良/双子宫、阴道纵隔、阴道部分/完全闭锁、阴道/尿道开口缺失、子宫阴道积液或持续泌尿生殖窦。
4.5 神经发育/神经认知表现——主要标准
该标准仅计1次，无论存在多少项相关表现，具体包括语言与运动发育迟缓（尤表达性语言与精细运动）、社交情绪技能延迟（含孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）特征）、认知与学习适应能力困难（程度从重度到无不等）、平衡协调障碍与共济失调。BBS患者认知功能异质性极高，全量表智商（Full Scale IQ）可在显著受损至高平均水平间波动，视觉加工缺陷可能导致智商评估偏低，言语智商多在临界-低平均水平，记忆相对保留，注意力与言语流畅性可降低。
4.6 多指（趾）畸形——主要标准
轴后多指（趾）可为对称或不对称，常于产前超声或新生儿期发现，部分病例已行手术切除，对大龄儿童与成人需询问病史、检查手术瘢痕，必要时行影像学确认。
5 BBS临床诊断的次要标准
除前述尿浓缩功能障碍与MASLD外，其余次要标准包括短指（趾）/并指（趾）、听力损失（传导性或感音神经性）、内脏异位（如不典型内脏反位）、嗅觉减退/失嗅、牙齿异常（如牙列拥挤、少牙、高腭弓）、颅面畸形（如眼距过宽伴睑裂下斜、鼻梁扁平伴鼻孔前倾、长人中、薄上唇）。
6 BBS的基因诊断
目前已明确26个BBS相关基因，阳性基因结果定义为先证者检测到某BBS相关基因的双等位基因P/LP变异（通常为反式构型，分别遗传自父母）。若患者存在≥1项主要标准且获得阳性基因结果，可直接确诊。阴性或未明确结果（仅检出意义未明变异（variant of uncertain significance, VUS）或单杂合P/LP变异）不能排除BBS诊断，需结合临床随访观察表型演变。基因检测强烈推荐用于所有患者，可用于指导家系筛查、生育规划与潜在精准治疗（如针对BBS1与BBS10的基因治疗研究）。BBS通常为常染色体隐性遗传，但存在修饰变异与非孟德尔遗传模式影响表型外显与严重程度的可能。推荐采用覆盖所有已知BBS基因的下一代测序（next-generation sequencing, NGS）panel进行检测，若临床怀疑度高但初始检测阴性，可考虑拷贝数变异分析、染色体微阵列、全外显子/全基因组测序（exome sequencing/genome sequencing, ES/GS）等扩展检测。变异分类依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics, ACMG）指南，分为P、LP与VUS，VUS分类可随新证据出现重新解读。
7 鉴别诊断
BBS作为原型睫状体病，与其他睫状体病存在显著临床与遗传重叠，需鉴别的疾病包括Meckel综合征、Joubert综合征、肾单位肾痨、Senior–Løken综合征等，部分BBS基因（如MKKS/BBS6、MKS1/BBS13、CEP290/BBS14）的致病变异亦可导致上述疾病。此外，需与Prader–Willi综合征等肥胖相关遗传病相鉴别，避免仅依赖基因结果忽略临床表型评估。
8 患者组织的视角
患者组织指出，诊断延迟的主要因素包括对早期症状的错误归因、患者感官缺陷导致的自我报告受限、认知评估受视力丧失与情绪失调的影响、文化污名与“责备受害者”现象。早期明确诊断可显著提升患者获得临床、教育与社会服务的可及性，支持感官干预、生活方式管理与心理调适，终结长期诊断不确定带来的家庭心理负担。但需避免过度解读基因结果预测表型严重程度，或仅告知最坏预后导致家庭绝望，最优模式为早期知情诊断，结合发展适应性干预与患者组织支持。
9 结论
本研究整合BBS病理生理学、临床特征与分子遗传学的最新进展，提出了简化的诊断算法与更新标准，兼顾部分表型与不典型病例的诊断需求，明确了各系统表现的界定，适用于不同医疗资源环境。该算法旨在减少诊断延迟，改善患者预后，但仍需前瞻性队列验证其适用性。
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