迄今为止，育龄女性仍是全球缺铁性贫血（ID）最高危人群。这一全球性健康问题会降低生活质量，若未得到妥善管理，可导致严重健康后果。月经期的女性铁需求量较高，通常仅通过饮食难以满足。因此，口服铁补充剂是一种便捷、低成本、可及性广且常用的应对缺铁策略。铁在多种人体必需生理功能中发挥关键作用，然而由于其腐蚀性和细胞毒性特征，严格的体内稳态调控至关重要，口服干预需谨慎考量。本叙述性综述从营养师视角出发，探讨将口服铁剂作为一线方案，用于改善这一最常见营养素缺乏问题的获益与潜在风险。
铁稳态
铁与其他必需元素一样，必须通过日常膳食持续摄入。人体膳食与体内铁主要以两种氧化态存在：三价铁（Fe3+ ）与二价铁（Fe2+ ）。这两种状态的相互转化是其参与电子传递的基础，使铁不仅成为动物界，也是地球上几乎所有生命形式不可或缺的元素。铁可作为血红素卟啉环中的二价铁或非血红素形式（如铁硫簇的一部分）整合入人体多种蛋白质，并作为多种反应的辅因子。除最广为人知的通过血红蛋白（Hb）运输氧气功能外，铁还参与DNA复制与修复、线粒体呼吸、固醇合成及外源性物质生物转化等关键任务。为维持这些多样功能，铁受到严格调控且独特的稳态系统管理。
膳食铁分为主要源于植物的非血红素铁和主要源于动物的血红素铁，二者的吸收机制与生物利用度存在差异。总体估计仅有约10%的膳食铁被吸收，大部分随粪便排出。非血红素三价铁需经十二指肠细胞色素B还原为二价铁，才能通过二价金属转运蛋白1（DMT1）被成熟十二指肠肠上皮细胞摄取，吸收率约为3%–5%。相比之下，肠上皮细胞通过血红素载体蛋白1主动且更高效地摄取血红素铁，吸收率可达30%。随后，血红素氧合酶催化血红素分解，释放出铁进入二价铁池。在肠上皮细胞内，铁可被整合入储存蛋白铁蛋白的氢氧化铁核心，也可在基底侧通过膜铁转运蛋白以二价铁形式释放。二价铁随即被铁氧化酶氧化为三价铁，从而与转运蛋白转铁蛋白结合，避免自由基形成并将铁输送至全身需铁组织。
铁主要由脾脏红髓巨噬细胞、肝脏库普弗细胞及骨髓中央护理巨噬细胞通过红细胞吞噬作用从衰老或受损红细胞中大量回收，这一过程称为红细胞吞噬。血红素铁不仅来源于红细胞血红蛋白，也来自其他含血红素蛋白（如肌红蛋白、细胞色素或过氧化氢酶）的分解。由于血红素具有促氧化性，在含血红素蛋白分解过程中将其清除至关重要。释放的铁返回铁池，而血红素结构的残余最终以胆红素形式经胆汁排泄。与成熟肠上皮细胞类似，铁回收巨噬细胞和肝细胞将铁以铁蛋白形式储存，并通过膜铁转运蛋白介导铁外流。
肝源性铁调素是铁稳态的核心调节因子，控制铁摄取、释放和分布的转运蛋白丰度。转铁蛋白饱和度（TSAT）升高、血浆及局部铁蛋白水平升高可通过转铁蛋白受体2感知，触发肝脏释放铁调素。铁调素与膜铁转运蛋白结合，导致其内化降解，从而减少肠上皮细胞和储存细胞的铁外流。此外，铁调素下调十二指肠DMT1表达并使血浆转铁蛋白恢复正常水平。由于铁具有高反应性，这种负反馈机制对保护循环铁、防止过载和组织损伤至关重要。
除膳食铁供应外，运动、细胞因子、类固醇和生长激素等因素也会介导肝脏释放铁调素。例如，运动、炎症或感染期间白细胞介素-6（IL-6）水平升高，可通过骨形态发生蛋白/小Mad蛋白（BMP/SMAD）通路刺激铁调素表达。这种快速起效的宿主防御机制也被称为炎症性贫血，可有效限制病原体可利用的循环铁种类，但若炎症长期持续，慢性高铁调素水平会诱发贫血。
男性总铁池约为4 g，而育龄女性仅为2.8 g，这归因于平均体型较小及月经期规律失血。值得注意的是，由于缺乏主要的排泄机制，铁主要通过出血丢失，仅有极少量通过汗液、毛发和指甲生长流失。因此，铁稳态依赖广泛的循环利用、储存和严格控制的摄取，而非排泄机制，使其相对独特。
女性铁稳态与需求的特殊性
受激素波动、子宫失血、生殖状态及相关指南建议影响，女性铁稳态具有显著特征。现有证据表明，雌激素是铁稳态的另一关键调节因子，可下调IL-6表达从而降低铁调素水平。Hou等人于2012年证实，雌激素可与铁调素基因启动子区的功能性反应元件结合，直接抑制其转录。这种“雌激素-铁轴”提供了抵消月经期铁丢失增加的机制。雌激素水平在月经周期卵泡期升高，孕酮水平较低，铁调素受抑，此时铁吸收率最高；而黄体期孕酮升高则刺激铁调素生成。同样，血清铁（SI）、血清铁蛋白（SF）和TSAT等铁状态生物标志物在整个月经周期中存在波动。由于性激素对铁调素水平的调节作用，内分泌紊乱和使用激素避孕药均可能影响女性铁状态。
当前机构发布的每日铁摄入量推荐值基于年龄和生殖状况制定。初潮后，女孩的铁需求量首次超过男孩，由7–10 mg/d升至16–18 mg/d，而男性仅需11 mg/d即可满足需求。尽管育龄女性的铁吸收率约为男性的1.2倍，有助于满足更高需求，但在妊娠期，胎盘和胎儿生长及母体血容量增加使推荐摄入量达到最高的27 mg/d。虽然妊娠期铁调素受抑，但孕妇缺铁性贫血仍十分常见，常规推荐补充铁剂。哺乳期通常伴随闭经，且分娩过程无大量失血时，产后推荐摄入量恢复至妊娠前水平（16–18 mg/d）。绝经后月经停止，推荐摄入量降至同龄男性水平（8–14 mg/d），常伴随铁储备增加甚至偶尔过量。综上，健康女性的高铁需求主要由生殖参数决定。
育龄女性缺铁的病因学
女性缺铁的患病率
1993年世界卫生组织（WHO）报告铁是全球最缺乏的营养素。截至2021年，全年龄段贫血全球患病率为24%，这一问题持续存在，且1990年代至2021年间贫血患病率的下降在男性中最为显著，而非儿童和育龄女性。值得注意的是，育龄女性铁状态不足的发生率是男性的4–5倍。WHO针对这一全球现象发布了干预指南，建议在育龄青少年和女性中，若缺铁患病率≥40%，应口服铁片（每日30–60 mg元素铁联合叶酸）。确诊缺铁或缺铁性贫血的成人，治疗通常采用每日100–200 mg元素铁的口服补充剂，直至纠正（通常使用硫酸亚铁，每日1–2次）。性别差异的根源何在？必需元素缺乏通常由需求增加、吸收不良、大量丢失、严重膳食错误或多种因素共同导致，同时医疗识别不足、医疗保健不完善及诊断不充分也可能推高患病率。
诊断与预防不足
缺铁时，铁储备耗竭，表现为SI、SF和TSAT降低；缺铁性贫血（IDA）则出现红细胞生成受损，表现为红细胞计数减少和小细胞性贫血（低SF伴低Hb）。IDA通常是未治疗或管理不善的缺铁的最终结果。缺铁和IDA的症状多样且缺乏特异性，常被忽视，包括疲劳、认知功能下降、免疫力降低、体能下降及皮肤、毛发和指甲外观改变，患者往往在出现更严重后果时才将这些症状与病理铁状态关联。较少被认知的合并症包括骨量减少或骨质疏松、不孕、不宁腿综合征、吞咽困难、舌灼痛及感染易感性增加。因此，慢性缺铁可显著降低生活质量并最终导致严重健康损害。
铁状态评估的诊断参数及其可靠性见表1。临床实践中，低SF被视为反映机体铁储备的充足且早期指标，也是WHO推荐的缺铁和IDA诊断的首要参数。然而，SF作为急性期反应蛋白，在炎症状态下会升高，常掩盖铁缺乏。相比之下，可溶性转铁蛋白受体（sTfR）是早期且高度特异的生物标志物，不受炎症状态影响，在细胞内铁不足时升高。因此，sTfR-铁蛋白指数可用于区分IDA与慢性炎症性贫血，但sTfR检测成本高、普及度有限，且两种标志物均在女性月经周期中波动。多项研究发现，SI和TSAT在月经期下降，黄体期恢复；sTfR则在月经期最高；Hb和SF的研究结果存在分歧，两项研究报道月经期下降，一项近期研究则认为稳定。总体而言，缺铁更易在始于月经的早卵泡期被诊断。尽管铁状态生物标志物的周期性波动已被认识数十年，但临床实践尚未常规考虑这一点，采样时间点（月经周期阶段或炎症状态）及参数选择可能导致许多女性缺铁漏诊，进而治疗不足。
月经过多的铁丢失
无避孕措施的育龄女性每日总铁丢失为1.7 mg，而绝经后女性和男性不足1 mg。子宫失血是缺铁最明确的风险因素之一，其他还包括慢性炎症性疾病、献血或频繁采血。横断面研究显示，育龄女性铁状态参数的变化主要由月经失血和献血驱动。一般女性每个周期失血约40 mL，相当于每月丢失1–1.6 mg铁；而月经过多（HMB，包括月经过多症和经期延长伴大量出血）女性每周期可丢失高达8.6 mg铁（总月经失血量>80 mL）。HMB相关疾病包括内分泌功能紊乱、子宫肌瘤、无排卵、子宫腺肌症、息肉及凝血功能障碍。无论病因如何，全球不同人群中HMB的患病率差异极大（8%–78%），且反复与贫血症状相关。此外，重度月经出血的青少年中，仅通过Hb或红细胞计数检测出的缺铁病例不足一半。因此，临床指南亟需建立并标准化HMB相关缺铁和IDA的诊断标准。鉴于部分生物标志物在周期中波动，需扩大铁生物标志物的检测范围，且由于HMB相关缺铁和IDA存在漏诊和欠治疗，学界呼吁达成普遍共识。对相关病理的评估有望从源头上缓解育龄女性铁耗竭，减少对铁剂的依赖。
营养缺乏
育龄女性贫血的首要全球归因是膳食因素。如前所述，非血红素铁生物利用度低源于吸收受限及对螯合性食物成分的敏感性。相比之下，动物源性食物（肉类、禽类、海鲜）提供生物利用度高的血红素铁，因此素食者和纯素食者营养性缺铁风险更高。荟萃分析显示，男性肉类消费率高于女性，且女性自认为素食者的概率是男性的近三倍（74%女性 vs. 26%男性），凸显了这一生活方式因素对女性群体缺铁风险的贡献。此外，植物性饮食通常伴随植酸和酚类化合物高摄入，进一步降低铁生物利用度。临床研究反复证实，避免或完全排除动物性食物是育龄女性膳食性缺铁的风险因素。例如，德国临床研究发现，50岁以下纯素食女性中40%被诊断为缺铁（SF<12 ng/mL）；另一项针对1340人的回顾性观察研究显示，排除炎症状态个体后，仅素食育龄女性的缺铁患病率显著升高。代表性SF水平在女性通常为12–250 ng/mL，男性为30–400 ng/mL。此外，德国全国营养调查显示，育龄女性仅达到每日16–18 mg推荐摄入量的一半；英国研究也证实，女性膳食铁摄入量显著低于男性。
口服铁干预的有效性
制剂类型的重要性
口服铁替代疗法是改善公众铁状态最具成本效益、可及性最高且最便捷的方案。当前市面上有大量非处方制剂用于改善铁状态、治疗或预防缺铁。膳食补充剂常被公众视为完全安全，这可能源于对其有效性、风险和潜在相互作用的认知不足，公共卫生沟通不充分或媒体误导可能是原因。
2010年，欧洲食品安全局（EFSA）针对面向公众的铁相关健康声称发布科学意见，指出产品铁含量需可通过均衡饮食实现，方可合法宣称维持或保障“氧气运输”“能量代谢”“减轻疲劳”或“外源性物质生物转化”等功能。在大多数国家，口服铁补充剂虽不建议在无医疗监督下使用，但仍对公众开放获取。
口服铁补充剂在元素铁含量、制剂形式、缓释特性、生物利用度及疗效和耐受性方面存在差异。制剂常添加维生素C以提高吸收率，或添加维生素A和B族维生素，因其对血红蛋白合成至关重要。亚铁制剂若未设计为缓释剂型，更易引发胃肠道（GI）不良反应，但吸收率优于多数高铁制剂且价格更低。常用口服铁盐及特征见表2，铁多以高生物利用度的二价铁形式与硫酸根、葡萄糖酸根或富马酸根结合。硫酸亚铁使用最广泛，被视为口服策略的金标准，尽管胃肠道不耐受发生率高。例如，德国2016–2021年治疗缺铁和IDA的最常用药物为甘氨酸亚铁和硫酸亚铁，而较新的麦芽酚铁（FM）制剂自2018年起使用逐渐增多。美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年批准FM用于治疗缺铁。FM以26%的胃肠道不良事件发生率成为二价铁制剂中最低，它是一种非盐类口服制剂，由三个麦芽酚分子络合三价铁构成，提高了生物利用度，因此较低剂量即可改善铁状态，且延迟释放提高了胃耐受性。FM不良反应减少归因于其在肠道吸收前不解离，避免了腐蚀性游离铁接触胃肠道黏膜。其高效性可能还源于FM吸收受铁调素影响较小。与其他口服制剂一样，长期研究显示，在健康个体中，FM的过载风险低于静脉给药。肠道FM吸收可能通过β3整合素介导的配体交换机制进行，未吸收的FM保持螯合状态，使其利用率更优、胃肠道毒性更低。
另一种胃肠道刺激小于硫酸亚铁的制剂是双甘氨酸亚铁（FebsiGly）。研究显示，25 mg元素铁的FebsiGly在改善缺铁或缺铁性贫血孕妇的血液学和铁状态方面，与50 mg元素铁的硫酸亚铁疗效相当。铁蛋白琥珀酰酯也表现出与硫酸亚铁相当的高疗效，且所需元素铁剂量更低。FebsiGly自1999年和2000年代中期分别获美国FDA和EFSA批准，但因成本较高，推荐和处方仍较少。此外，硫酸亚铁与粘蛋白结合的缓释剂型耐受性甚至优于铁蛋白琥珀酰酯、甘氨酸亚铁和葡萄糖酸亚铁，胃肠道不良反应发生率最低（3.7% vs. 无粘蛋白时的32%）。作为缓释方案的替代，蔗糖铁也显示出高疗效和低剂量优势，因其主要以完整的囊泡样蔗糖铁形式被吸收。
综上，新型制剂稳定性更佳、胃肠道刺激风险更低，且在较低剂量下即可达到高疗效，是常用硫酸亚铁的更优替代方案。但由于成本较高、相关研究相对有限或在多国尚未获批，其使用频率仍低于硫酸亚铁。
膳食干预与铁盐补充的比较（食品vs药品）
作为铁补充剂的替代，膳食调整或使用生物强化食品被视为管理和预防膳食性缺铁的安全有效选择，且膳食策略是长期解决方案，而补充剂仅适用于短期管理缺铁和IDA。
一项针对年轻至中年女性膳食方法治疗IDA有效性的系统评价显示，大多数干预（n=14）均成功改善了血液学参数。其中10项试验中，富铁饮食改善了IDA参数；4项研究显示富铁饮食联合高维生素C摄入有益，而单独降低植酸摄入无显著影响。这表明膳食方法可有效治疗和（可能）预防育龄女性铁耗竭。但该评价未明确非血红素铁、血红素铁和总铁的实际摄入量是否接近常规铁补充剂的剂量范围。深入分析数据发现，膳食总铁日摄入量多在11–14 mg之间（除非来自强化食品），未完全达到16–18 mg/d的推荐值。其中一项研究比较了膳食组（记录日摄入总铁12.4 mg、维生素C 235 mg/d）与药物干预组（日补充50 mg氨基酸螯合铁，记录日摄入总铁11.1 mg、维生素C 95.8 mg/d）的血液参数。补充组女性SF水平显著升高（59%，p=0.001），而膳食干预组仅升高26%（p=0.068，无统计学意义）。这进一步支持，即便在临床环境中接受营养咨询和指导，女性仍难以仅通过饮食达到推荐摄入量。
澳大利亚一项随机对照试验比较了口服补充剂（空腹服用105 mg/d元素铁，硫酸亚铁）与高膳食铁（目标日吸收铁2.25 mg）在育龄女性中12周的疗效。两种干预均同等改善了心理健康并减轻了疲劳，但对体能参数无改善。补充组SF的平均增幅最高，且未提及铁制剂的不良反应。
2013年发表的另一项随机对照试验比较了每周三次食用猪肉（每100 g含铁0.4–1.0 mg）与低剂量葡萄糖酸亚铁补充（300 mg，含37.4 mg元素铁，联合200 mg抗坏血酸）在56名育龄女性中3个月对健康状况和铁状态生物标志物的疗效。两种干预均显著提高了Hb浓度，但仅补充剂提高了SF水平。补充组血浆锌显著降低，而活力显著改善；猪肉摄入则减少了躯体疼痛。作者认为，铁补充剂和猪肉摄入对Hb水平的改善效果相当，但对健康状况的影响不同，可能与锌状态有关。
此外，一项针对超过18500名育龄女性的大型前瞻性队列研究的膳食评估显示，口服铁补充剂（与膳食血红素铁相反）与排卵性不孕风险呈负相关。
综上，膳食干预和口服补充均对改善铁状态生物标志物、恢复身体功能和生活质量有明确益处。现有研究显示，尽管常伴随胃肠道不良反应，更高的依从性可能带来更高的疗效，因此更倾向于使用补充剂。
剂量与时机的重要性
Low等人（2016）对67项（准）随机对照试验（共8506名女性）的系统评价显示，每周至少补充5天铁剂的育龄女性贫血发生率更低。总体上，铁补充可提高SF、Hb和铁储备，部分研究还报告了体能表现改善、TSAT升高和体重指数增加。最常见的不良反应涉及排便功能（便秘或腹泻），这与铁的潜在毒性相关。研究中使用了12种不同的口服铁盐，最常用的是硫酸亚铁，日元素铁剂量范围为1–300 mg，但补充剂类型似乎对结局无影响。
如前所述，铁调素随口服铁摄入增加而升高，并在整个月经周期中波动。作为铁生物利用度最关键的影响因素，建议在铁调素自然处于低水平时服用铁剂，或采用不刺激铁调素分泌的给药方式，因此交替给药和周期调整给药被提出并检验。
Casanueva等人（2006）在非贫血孕妇中比较了每日补铁（60 mg铁、200 μg叶酸和1 μg维生素B12）与每周补铁的疗效。两种方案均显著提高了Hb水平，但每周给药在预防妊娠期贫血方面效果较差，且每日方案伴随更高的血液浓缩（血细胞浓度升高）发生率。由于最佳胎儿供血需要生理性血液稀释，高Hb水平会限制胎儿生长并与孕早期流产相关。这强调了孕期补充铁的女性需监测铁水平的重要性。
现有基础证据表明，交替甚至每周口服铁补充可能比连续给药更安全。Stoffel等人2017–2023年的系列研究探讨了缺铁女性口服铁剂的适宜剂量和频率，结论是每日或隔日服用60–120 mg亚铁盐联合抗坏血酸是最优方案。他们此前证实，隔日补充的铁吸收率为22%，而连续给药仅为16%，后者伴随更高的铁调素水平。此外，单次日剂量对铁调素水平的影响小于分两次服用。
Stoffel等人（2020）基于血清铁调素谱总结了针对育龄女性缺铁或轻度IDA预防和治疗的常用推荐和专家指南，以提高疗效并使生物利用度翻倍：空腹服用，至少在餐前1小时，配合富含维生素C的饮料或食物（每1 mg铁对应6 mg抗坏血酸）；隔日单次给药比一日多次分服更高效；缺铁或轻度IDA治疗：每日最多40 mg元素铁或隔日60 mg；间歇补充（补充3个月后停用3个月，元素铁30–60 mg）疗效相似，但不良反应更少。
尽管部分指南推荐长期每日150–200 mg元素铁，但如此高剂量的铁调素反应可持续约48小时，并伴随黏膜铁沉积风险，可能效率更低且具有健康危害。综上，现有数据支持在治疗轻度缺铁时，隔日补充不超过60 mg/d元素铁优于连续高剂量补充。
由于铁调素水平在卵泡期（雌激素升高）下降，推测月经周期第1–14天（从月经期至增殖期直至排卵）可能是口服铁补充的最佳窗口。但尚缺乏研究验证周期调整给药对育龄女性的有效性。Februhartanty等人（2002）的一项安慰剂对照干预研究未发现该策略的益处。他们比较了每周一次给药与月经期连续4天给药在贫血和非贫血青春期后女性中的疗效，片剂含60 mg元素铁和0.25 mg叶酸。两组Hb和SF均显著改善，但在贫血女性中，每周一次给药的Hb水平升高更明显。需注意，干预开始时各组贫血比例、Hb和SF水平存在显著差异。
此外，口服避孕药可能干扰女性铁代谢。服用口服避孕药的女性月经频率和持续时间常降低，减少铁耗竭风险。宫内激素装置也可减少或消除月经出血，表明激素避孕药除避孕目的外，还具有保护贫血的潜力。含雌激素的避孕药还通过下调铁调素和改善铁吸收稳定铁水平。因此，学界讨论将贫血防护纳入女性激素避孕的临床决策指南。近期，部分厂商已在口服避孕药的非激素安慰剂片中添加铁（多为25 mg元素铁，来自富马酸亚铁），需在周期第22–28天连续服用7天。安慰剂片通常在孕酮升高期和铁调素下降前服用，理论上是最不利于铁吸收的时点。一项评估含不同厂商铁剂的避孕药与非铁剂替代品对非贫血女性影响的研究显示，使用12个月后，两组IDA标志物（Hb、SF、sTfR、SI、总铁结合力、全身铁或TSAT）无显著差异。
口服铁补充的潜在风险
口服铁补充的困境在于，其在缓解缺铁症状的同时，也可能突破该元素的毒性边界。通常，铁过载和组织损伤仅发生于长期高剂量使用且缺乏医疗监督的情况，如继发性血色病。因此，评估和向公众传达口服制剂的潜在健康风险至关重要。
需注意在某些情况下，较低的铁状态具有生理意义。尤其是新型制剂（如FM和蔗糖铁）设计上受非血红素铁稳态吸收屏障的限制较少。在此背景下，本文探讨了口服铁替代疗法可能引发的各种不良健康后果（总结见图2）。
黏膜损伤
胃肠道黏膜首先暴露于铁化合物，因此铁补充最常见的不良反应为胃肠道相关，如便秘、恶心、腹痛、腹胀、呕吐和腹泻。这些事件的成因是多因素的，受过量给药或空腹大剂量服用、促炎性活性氧形成及对微生物组的影响（见下文）等影响，均会对胃肠道黏膜造成应激。尽管现代制剂稳定性提高，可实现延迟释放，理论上腐蚀性更低、胃肠道耐受性更好，但黏膜损伤仍可能发生。
尽管罕见报道，口服铁剂的腐蚀性潜能可导致黏膜损伤，伴随上述症状及溃疡和出血。严重铁中毒病例中观察到出血性坏死，导致黏膜灌注异常、严重的局部和全身炎症及胃瘢痕形成。部分病例报告的病理检查显示，口服铁可引起胃黏膜病变、纤维化和慢性炎症，伴随棕色结晶铁和含铁血黄素沉积。此类胃铁过载文献记载较少，但很可能是高剂量铁摄入未被充分诊断的后果。内镜研究显示，16%接受口服铁治疗的患者存在黏膜铁沉积；回顾性上消化道观察更显示，98%有口服铁摄入史的患者存在铁沉积。此类铁沉积外观多样，典型表现为未充分消化的铁片，但液体铁制剂未见相关报道。这可能与胃黏蛋白分泌不足、胃酸分泌减少或胃排空延迟有关。因此，铁片可能比强化食品、粉剂或液体制剂具有更高的胃黏膜炎症和肿瘤发生风险。普遍建议铁制剂至少在早餐前1小时服用，或配合富含维生素C的饮料或食物以实现最大吸收，但餐前服用可能促进片剂消化不充分和铁释放，从而形成有害铁沉积。长期输血或继发性血色病也可导致其他器官和组织铁沉积。
总体而言，高剂量铁补充的吸收比例很低，未吸收铁会刺激胃肠道黏膜和微生物组。另一方面，片剂首先在胃内分解，液体或粉剂制剂则可能导致铁接触口腔、咽部和食管黏膜，具体取决于制剂形式。但普遍认为，铁补充剂胃肠道毒性的病因是分解后的游离铁对黏膜造成腐蚀性损伤，类似于化学灼伤，这适用于所有依赖DMT1进行十二指肠吸收并在吸收前释放元素的制剂。长期持续的腐蚀性应激会驱动炎症过程，为胃肠道黏膜恶性改变提供适宜环境。
基于此，口服铁补充的一般禁忌证包括肠道解剖或生理并发症，如克罗恩病或溃疡性结肠炎，此类情况应采用静脉补铁以绕过胃肠道。虽然相对稳定的FM被认为对胃肠道刺激较小，可用于非重度活动期炎症性肠病的IDA治疗，但美国FDA不建议在疾病发作期使用FM，并指出缺乏FM致癌性研究数据。
肠道菌群失调
由于仅约10%的口服铁在十二指肠被吸收，大部分会继续通过肠道。铁对人类和许多细菌物种都是必需营养素，其可用性会影响细菌生长，因此铁补充极可能影响宿主微生物组并诱导菌群失调。据推测，肠道菌群的改变与口服铁补充常见的胃肠道不良反应相关。铁会使细菌组成向致病共生菌（如变形菌门、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌）倾斜，而牺牲有益菌群（如厚壁菌门、乳酸杆菌和双歧杆菌）。例如，变形菌门过度生长与肠道炎症相关，常见于菌群失调或衰老；而有益菌群可产生短链脂肪酸，降低上皮细胞增殖率，预防结直肠癌或心脏代谢紊乱。此外，铁摄入可能增加沙门氏菌、志贺氏菌或产甲烷古菌等其他肠道病原体的定植和生长。过量铁会驱动部分古菌、梭状芽孢杆菌和拟杆菌属的甲烷产生，被认为是铁摄入引起便秘和腹胀等常见胃肠道不良反应的潜在原因。此外，铁相关的肠道菌群改变可能增加腔内氨生成，驱动蛋白质发酵，并减少保护性短链脂肪酸的产生。结肠pH值升高会进一步应激 上 皮 ， 加 之
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