HexaBody-DR5/DR5（GEN1029）是一种由两种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗体Hx-DR5-01和Hx-DR5-05组成的死亡受体5（DR5）激动剂，可非重叠结合DR5表位，亲和力达纳摩尔级。该药物旨在通过DR5聚类激活TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）通路。此项1/2a期开放标签多中心研究旨在明确HexaBody-DR5/DR5在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学及初步抗肿瘤活性。研究中46例患者接受每两周一次静脉输注，剂量范围为0.1至3.0 mg/kg，涵盖结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌患者。安全性评估显示76.1%的患者发生至少1次≥3级治疗期不良事件（TEAE），45.7%发生药物相关≥3级事件，最常见的药物相关≥3级TEAE为转氨酶升高和腹泻。按实体瘤疗效评价标准（RECIST），32.6%的患者达到疾病稳定，无患者获得部分或完全缓解。对裂解细胞角蛋白18（cCK18）血浆水平的探索性评估表明治疗后凋亡通路被激活；循环肿瘤DNA（ctDNA）水平下降及按实体瘤正电子发射断层扫描反应标准（PERCIST）评估的肿瘤代谢活性降低提示存在肿瘤靶向生物学活性。采用人肝脏模型的体外非临床研究显示，HexaBody-DR5/DR5可直接抑制肝细胞活力但不影响库普弗细胞，其非临床肝毒性由双表位结合和六聚化特征驱动，不依赖FcγR介导的DR5交联。综上，研究结果提示若能达到足够高的肿瘤特异性以实现可接受的治疗指数，TRAIL通路仍具癌症治疗靶点潜力。
HexaBody-DR5/DR5治疗恶性实体瘤的1/2a期临床与转化机制研究解读
死亡受体5（DR5）属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，其激活可触发TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）通路，选择性诱导恶性细胞凋亡，因此一直是抗癌药物开发的热门靶点。第一代靶向DR4和DR5的单克隆抗体因依赖FcγR阳性细胞二次交联才能产生充分凋亡效应，且肿瘤微环境中此类细胞丰度低，临床抗肿瘤活性十分有限。后续开发的双特异性、多价抗体变体也未能取得突破性进展，主要瓶颈在于疗效不足、毒性过高或两者并存。HexaBody-DR5/DR5（GEN1029）正是针对这一困境设计的新型DR5激动剂，由两种识别非重叠表位的人源化IgG1抗体组成，携带增强六聚化的E430G突变，可在不依赖FcγR交联的情况下高效诱导DR5聚集与凋亡信号。本研究首次在人体中系统评估该药物的安全性、药代动力学、药效学与初步抗肿瘤活性，并结合体外人肝脏模型阐明其肝毒性机制，为TRAIL通路靶向药物的优化提供关键依据。该研究发表于《Clinical and Translational Science》。
研究人员采用的关键技术方法包括：开展开放标签、多中心1/2a期首次人体试验，纳入46例无标准治疗的晚期实体瘤患者，按改良贝叶斯最优区间设计进行剂量递增；采用电化学发光免疫分析法检测两种组分抗体的血浆浓度，以滴定法检测抗药抗体；按RECIST 1.1标准评估肿瘤客观缓解，按PERCIST 1.0标准评估肿瘤代谢活性；采用下一代测序检测结直肠癌患者循环肿瘤DNA（ctDNA）变异等位基因频率，以酶联免疫吸附试验定量血浆裂解细胞角蛋白18（cCK18）；构建二维与三维人原代肝细胞、库普弗细胞及内皮细胞共培养模型，通过ATP定量、乳酸脱氢酶释放及细胞因子检测解析肝毒性机制，并利用Fc区定点突变体明确关键作用元件。
研究结果
人口统计学与基线特征 ：46例受试者以结直肠癌为主（35例），其余为胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌患者，中位随访98天。
暴露与药代动力学 ：剂量范围0.1~3.0 mg/kg，每两周给药。两种组分抗体清除率快且无剂量依赖性，最大浓度与药时曲线下面积随剂量近似比例升高，未见明显蓄积。56.5%患者出现抗药抗体，对药代动力学的影响存在个体差异。
有效性 ：无患者达到部分或完全缓解，32.6%患者达到疾病稳定，疾病控制率为32.6%。
安全性 ：76.1%患者发生≥3级治疗期不良事件，45.7%为药物相关；最常见≥3级药物相关不良事件为转氨酶升高与腹泻，肝毒性无明确剂量阈值，多数可逆。抗药抗体状态与不良事件发生率无显著关联。
探索性评估 ：按PERCIST标准，18例可评估患者中10例肿瘤代谢活性稳定或降低；结直肠癌亚组中，疾病稳定患者的ctDNA平均变异等位基因频率较基线显著下降；cCK18水平在给药后普遍升高，且与≥2级转氨酶升高呈正相关，提示凋亡信号同时作用于肿瘤与肝脏组织。
非临床肝毒性机制 ：HexaBody-DR5/DR5以剂量依赖性方式降低原代肝细胞活力，对库普弗细胞无影响；三维培养的肝细胞敏感性低于二维培养。炎症应激条件下，肝细胞对药物毒性的敏感性显著提升。机制解析显示，双表位结合、六聚化增强突变及C1q结合是肝毒性的必需要素，去除任一要素均可消除毒性，而阻断FcγR结合不影响毒性。
讨论与结论
研究证实HexaBody-DR5/DR5在临床剂量下未实现客观缓解，但PERCIST、ctDNA与cCK18数据均支持其具有肿瘤靶向生物学活性。药物的主要限制为窄治疗窗，肝毒性与其抗肿瘤活性共享相同的分子机制——双表位结合、六聚化与C1q依赖的DR5聚集，且不依赖FcγR交联。非临床研究提示，人肝细胞对DR5介导的凋亡敏感性显著高于食蟹猴肝细胞，这可能是临床前毒理研究未能预测人用风险的核心原因。炎症应激会进一步放大肝细胞毒性，提示既往接受过治疗的患者可能面临更高风险。本研究明确了TRAIL通路靶向药物开发的关键挑战，即需在保留抗肿瘤活性的同时大幅提升肿瘤特异性，例如通过肿瘤微环境响应型激活、配体选择性递送等策略优化治疗指数。此外，研究所用的三维人原代肝细胞共培养模型成功复现了临床肝毒性特征，为同类死亡受体药物的早期安全性评价提供了高转化价值的工具平台。最终结论指出，TRAIL通路仍是具有潜力的抗癌靶点，但必须解决肝毒性与疗效的平衡问题，才能实现临床转化。
打赏
