摘要：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病。烟曲霉（Aspergillus fumigatus）致敏是COPD中具有明确临床意义的独特内型。近年研究显示，致敏患者呼吸道症状更频繁、急性加重风险更高、预后更差；若合并过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA），其发病率与死亡率会进一步升高。将烟曲霉致敏视为COPD潜在的可治疗特质，有助于深入理解疾病异质性，并为个体化诊疗提供新方向。本综述系统总结了COPD人群中烟曲霉致敏的流行率及其临床关联。
1 引言
COPD是全球范围内导致高发病率、高死亡率及高医疗负担的主要慢性疾病之一，其核心病理特征为不可逆性气流受限。作为一种高度异质性疾病，COPD存在多种表型与复杂的致病机制，阐明不同表型的决定因素与内在机制，对推进精准治疗策略至关重要。近年来，真菌致敏尤其是烟曲霉致敏在COPD、哮喘及支气管扩张症中的研究日益受到关注。烟曲霉致敏属于免疫介导反应，体内表现为皮肤速发型超敏反应，体外则体现为血清抗烟曲霉抗原免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）水平升高。现有证据表明，烟曲霉致敏在COPD患者中存在明确的流行率与临床影响，但受研究设计与人群差异影响，两者关联仍存在争议。明确该关联具有重要临床价值，针对致敏亚群的干预措施（如环境隔离或抗真菌治疗）可能改善患者预后。本综述系统梳理了COPD患者中烟曲霉致敏的评估方法、危险因素及临床意义。
2 文献检索与数据提取
本研究为遵循PRISMA指南的系统综述，检索数据库包括PubMed、Embase与Web of Science，检索词组合涵盖“慢性阻塞性肺疾病”“烟曲霉”“致敏”，检索截止时间为2024年12月。鉴于本综述旨在整合现有证据并阐释机制，未进行定量Meta分析。
3 烟曲霉致敏的评估
烟曲霉致敏的评估方法包括体内皮肤试验与体外血清特异性IgE检测，后者可使用粗提取物或重组过敏原。现行指南推荐烟曲霉皮肤试验（Aspergillus skin test, AST）与血清特异性IgE检测为标准诊断手段。其中ImmunoCAP法因灵敏度（99%–100%）高于皮肤试验（88%–94%），被作为首选检测方法；当特异性IgE检测不可及时，皮肤试验可作为补充或替代方案。临床常用粗烟曲霉提取物进行体内外检测，但粗提取物存在特异性不足与批间差异大的局限，可能导致致敏漏诊。随着分子技术发展，重组过敏原的应用日益广泛。重组过敏原经DNA克隆与蛋白纯化制备，标准化程度与重复性更高，可有效区分交叉反应与共致敏，精准识别致敏原。目前已鉴定出23种rAsp f过敏原，其中rAsp f1、f2、f3、f4、f6已实现商业化；rAsp f1、f2、f4对烟曲霉具有高特异性，rAsp f3、f6可能与其他真菌发生交叉反应。部分研究建议采用rAsp f过敏原区分烟曲霉致敏哮喘与ABPA，但其临床应用仍有限。
4 COPD中烟曲霉致敏的流行率
COPD患者烟曲霉致敏率因定义与检测方法差异而波动较大。按检测方法分层分析显示：采用AST时，健康非吸烟者致敏率为0%，比迪烟使用者为27.8%，普通吸烟者为2%；COPD患者致敏率相对更高，范围为1.82%–11.11%，汇总值为8.76%（51/582）。采用ImmunoCAP检测粗提取物特异性IgE时，COPD患者致敏率为10.3%–22.4%，汇总值为14.96%（186/1243），高于皮肤试验结果。2020年一项纳入5项研究的Meta分析显示加权患病率为13.6%。采用免疫斑点印迹法检测粗提取物与rAsp f过敏原时，新加坡、马来西亚与中国香港地区COPD人群的致敏率显著升高：粗提取物致敏率为21.2%，rAsp f致敏率达67.5%。这种差异可能与研究区域气候湿热利于真菌生长、检测方法缺乏标准化阴性阈值、覆盖23种重组过敏原且部分蛋白致敏性较高有关。总体而言，COPD患者烟曲霉致敏率高于健康人群与普通吸烟者，但存在明显地域差异，提示气候、环境暴露、遗传背景、文化因素及社会经济发展水平均可能影响致敏流行率。
5 COPD中烟曲霉致敏的危险因素
烟曲霉广泛存在于室内外环境中，COPD本身可能是致敏的易感因素。吸烟是COPD的明确危险因素，吸烟者烟曲霉致敏率更高，可能与烟草制品中含大量真菌孢子有关。肺结核病史也是COPD患者致敏的独立危险因素，校正年龄与肺功能后，抗结核治疗史仍与致敏独立相关，且男性致敏比例更高。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）使用与致敏的关联尚存争议，部分研究提示其为危险因素，另一部分则未发现显著相关性。此外，年龄、体重指数、吸烟史、病程、疾病严重程度及嗜酸性粒细胞绝对值在致敏与非致敏患者间无显著差异。环境中烟曲霉孢子或过敏原丰度是关键危险因素，COPD患者对包括烟曲霉在内的空气真菌特异性IgE应答显著增强，室内外环境均为主要暴露来源。队列研究显示，患者血清中烟曲霉、弯孢霉、青霉特异性IgE水平越高，气道中对应真菌类群的相对丰度越高，且不同国家人群的真菌群落特征存在差异。高温、PM2.5 与PM10 水平可影响烟曲霉孢子计数，但高水平单一微生物暴露不一定诱导特异性IgE升高。COPD患者痰曲霉培养阳性率较低（6%），且致敏状态与培养结果无显著关联；但致敏患者痰标本中潜在致病菌（如铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌）检出率显著高于非致敏者。
6 烟曲霉致敏对COPD的临床影响
6.1 症状
多项研究显示，伴过敏表现的COPD患者呼吸道症状（喘息、慢性咳嗽、咳痰）更重、急性加重更频繁。总IgE升高的COPD患者更易出现喘息，呼吸困难病史更长，且在慢性咳嗽咳痰背景下更早出现气短。部分研究发现烟曲霉致敏与圣乔治呼吸问卷评分无显著关联，但针对真菌特异性IgE的分层分析显示，高致敏组（针对粗提取物、rAsp f8、f17的IgE水平高）呼吸道症状最严重，且室内过敏原丰度与该组症状呈正相关。另有研究按致敏模式分组，发现以烟曲霉致敏为主的患者COPD评估测试（COPD Assessment Test, CAT）评分低于以枝孢霉致敏为主的患者，这种差异可能源于人群分类方法与致敏过敏原的不同。
6.2 肺功能
多数研究显示烟曲霉致敏与第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1 % pred）及GOLD分期无显著关联，5年随访也未发现致敏与FEV1 % pred下降相关。但关于FEV1 /FVC的结果并不一致：部分研究发现致敏患者FEV1 /FVC比值更低，且针对rAsp f1、f3、f5、f6的致敏者该比值低于枝孢霉致敏者；另有随机对照研究显示，无论丝状真菌培养是否阳性，烟曲霉致敏均与肺功能下降相关，且FEV1 /FVC是致敏的最佳预测指标。总IgE升高也与COPD患者更差的肺功能相关。
6.3 急性加重与死亡
部分门诊队列研究未发现致敏与非致敏患者的急性加重频率与5年死亡率存在显著差异。但采用重组过敏原与免疫斑点印迹法的研究显示，针对粗提取物、rAsp f1、f15、f17致敏的COPD患者急性加重率显著升高，校正混杂因素后仍成立；且相较于枝孢霉致敏者，曲霉致敏者过去一年总急性加重与重度急性加重频率更高，BODE（体重指数、气流阻塞、呼吸困难、运动能力）指数更高。研究间的异质性可能源于队列特征、地域差异或致敏定义所用真菌提取物的不同。
7 COPD与ABPA的共存
7.1 共存与流行病学
ABPA是由烟曲霉致敏引发的复杂免疫介导性疾病，既往认为哮喘与囊性纤维化是其高危因素，但近年发现COPD合并ABPA并不少见。研究显示COPD中ABPA患病率为1%–6.62%，汇总值为4%（40/990），其中印度北部人群患病率最高（6.62%）。在烟曲霉致敏的COPD患者中，ABPA患病率为11.76%–37.50%，汇总值为23.60%（38/161）。此外，ABPA患者中COPD共存率为16.4%。肺功能检查诊断的COPD较临床诊断者ABPA患病率更高，因诊断标准不统一与临床认知不足，真实患病率可能被低估。
7.2 ABPA与支气管扩张-慢阻肺重叠（BCO）
BCO在COPD中患病率达25.6%–69%，需与无ABPA的BCO鉴别。ABPA由2型免疫反应失调驱动，以嗜酸性炎症、黏液高分泌与免疫介导的气道损伤为特征；而COPD与支气管扩张共享中性粒细胞炎症、黏液纤毛清除障碍与反复气道损伤机制。ABPA的支气管扩张多为中央型，累及近端气道；COPD中支气管扩张易被高估，缺氧性血管收缩可增加支气管动脉比率，导致假性支气管扩张，老年、间质性肺病或肺气肿也可出现无支气管壁增厚的支气管扩张，造成过度诊断。
7.3 临床特征与预后
合并ABPA的BCO患者较单纯ABPA患者支气管扩张严重程度指数（Bronchiectasis Severity Index, BSI）、改良英国医学研究委员会呼吸困难量表（Modified Medical Research Council Dyspnoea Scale, mMRC）评分更高，急性加重更频繁。中国单中心回顾性研究显示，合并COPD的ABPA患者年龄更大、男性更多、吸烟指数更低、体重指数更低、肺功能更差、嗜酸性粒细胞计数更高，且全因死亡率显著升高、平均生存时间更短，合并COPD是ABPA患者死亡的独立危险因素。
8 AS影响COPD的潜在机制
COPD患者黏液高分泌削弱烟曲霉分生孢子清除能力，促进孢子萌发为菌丝。真菌释放的可溶性抗原与颗粒抗原（尤其是蛋白酶类毒力因子）在气道上皮损伤后进入肺间质，触发炎症介质释放。受损上皮细胞分泌警报素（白细胞介素-33、白细胞介素-25、胸腺基质淋巴生成素），激活2型固有淋巴细胞与Th2淋巴细胞，进而促进嗜酸性粒细胞活化、Th2型细胞因子（白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13）产生、总及特异性IgE合成、肥大细胞脱颗粒与嗜酸性炎症。正常情况下，黏液纤毛清除可有效清除吸入的分生孢子，但COPD患者黏液纤毛清除时间延长、纤毛摆动频率降低（尤以慢性支气管炎表型为著），与长期吸烟及中性粒细胞丝氨酸蛋白酶释放相关。ICS与广谱抗生素的使用可能增加潜在致病菌易感性，促进曲霉定植与致敏。分生孢子表面凝集素可结合凝胶形成黏蛋白的聚糖，使其滞留于黏液层；真菌蛋白酶与糖苷酶降解黏蛋白与碳水化合物，破坏黏液屏障结构，进一步促进定植与免疫激活。烟曲霉暴露或致敏还可诱导黏液高分泌、上皮损伤与气道炎症：其丝氨酸蛋白酶活性可激活肿瘤坏死因子-α转换酶、转化生长因子-α与表皮生长因子受体信号通路，上调黏蛋白5AC表达；提取物或培养滤液可降低纤毛摆动频率、破坏上皮完整性；烟曲霉产生的胶毒素浓度＞0.2 μg/mL时可显著抑制纤毛摆动频率并损伤气道上皮。
9 COPD合并AS的管理与治疗考量
真菌致敏被视为潜在可治疗特质，可通过环境控制与抗真菌治疗进行管理。清除室内可见霉菌、维持良好通风与卫生、使用配备高效空气过滤器（high-efficiency particulate air, HEPA）的吸尘器与空气净化器可减少真菌过敏原暴露，该策略对居住在高温高湿、PM2.5 或PM10 水平较高地区的患者尤为重要。抗真菌治疗对ABPA相关哮喘与重度真菌致敏哮喘有一定获益，但COPD致敏患者不常规推荐抗真菌治疗，仅符合ABPA诊断者需接受抗真菌治疗。目前尚不清楚抗真菌治疗能否减少致敏COPD患者的急性加重或延缓疾病进展。ABPA可诱发COPD急性加重，因该类患者常高龄、合并症多、可能存在免疫抑制，全身糖皮质激素需谨慎使用。未来需基于发病机制与临床特征优化治疗策略，提升依从性与疗效、降低死亡率。COPD合并烟曲霉致敏或ABPA的管理策略尚未明确，仍需前瞻性随机对照试验确立标准化方案。
10 结论
烟曲霉致敏是COPD中重要但常被忽视的炎症内型。现有证据一致表明，致敏患者呼吸道症状更频繁、急性加重更多、临床结局更差。未来需开展前瞻性研究与随机试验，明确真菌致敏是否为可调控靶点，并建立标准化的诊断与治疗策略以改善患者预后。
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