生物基纳米材料因具有良好的生物相容性、可生物降解性及提升治疗性能的能力，已成为极具前景的药物递送平台。传统药物递送系统常受限于药物溶解度低、降解速度快、生物利用度不足及非特异性分布等问题，这一现象在天然生物活性化合物（如多酚类、生物碱类和萜类化合物）中尤为突出。纳米技术的最新进展推动了生物基纳米载体的开发，这些载体能够改善药物稳定性、实现控释、促进细胞内转运并完成位点特异性递送。本综述对用于药物递送的天然纳米材料进行了最新概述，涵盖多糖基、蛋白基、脂质基及绿色合成无机纳米载体。文中讨论了主要递送平台，包括纳米脂质体、胶束、纳米混悬剂、固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles, SLN）及聚合物纳米结构，并阐述了其作用机制，包括通过增强渗透与滞留（Enhanced Permeability and Retention, EPR）效应的被动靶向、配体介导的主动靶向及刺激响应药物释放。本综述进一步探讨了其在癌症治疗、胃肠道疾病、天然生物活性化合物递送、疫苗、基因治疗及神经系统疾病中的最新应用。除强调治疗优势外，本综述还批判性地讨论了当前的转化挑战，包括大规模生产、批次重现性、长期安全性、生物分布、免疫原性及监管限制。本综述的核心贡献在于整合了主要生物基纳米载体系的比较分析与转化视角，强调了建立标准化评估框架和可扩展生产策略的必要性。未来的研究应聚焦于可重现的绿色合成方法、定量基准测试、先进表征技术及临床相关验证研究，以加速天然纳米材料在药物制剂中的应用转化。
本论文主体围绕生物基纳米材料在药物递送领域的研究进展展开，结构清晰，各章节内容紧密衔接。
1. Introduction
本章明确了生物基纳米材料的定义，即来源于生物源或天然生物大分子的纳米尺度体系，因其生物相容性、可降解性和功能多样性成为先进药物递送平台的重要研究方向。文中区分了天然存在的纳米材料（如外泌体、病毒）、生物基纳米材料（如壳聚糖、纤维素、白蛋白、明胶、脂质等工程化结构）以及绿色合成纳米颗粒（利用植物提取物或微生物代谢物合成的无机纳米颗粒）三类概念，并指出本综述采用广义的生物基纳米材料分类框架。传统药物递送系统在溶解度、代谢稳定性、生物利用度及生物屏障穿透能力方面的局限，尤其限制了多酚、生物碱和萜类等天然活性成分的应用。纳米载体通过增强药物稳定性、延长循环时间、促进细胞内摄取及实现控释，有效解决了上述问题，并通过EPR效应、配体-受体相互作用及刺激响应机制提升治疗精准度并降低全身毒性。生物基纳米载体可分为多糖基、蛋白基、脂质基、无机绿色合成及杂化纳米材料五类，各类材料在组成、稳定性、载药能力、释放动力学及转化潜力上具有显著差异。例如，脂质基纳米粒在核酸递送中已获临床成功，多糖与蛋白基系统则具备优异的黏膜黏附及受体介导转运特性，而绿色合成金属纳米颗粒虽具光学与诊疗功能，但长期生物分布与毒性仍需关注。尽管纳米医学取得重大进展，大规模生产、批次重现性、长期安全性评价、监管审批及分类标准不一致仍是主要转化障碍，现有文献亦缺乏跨材料平台的载流子性能标准化基准体系，因此本综述旨在系统梳理其分类、机制、应用、挑战及未来方向，强调比较分析与临床相关性。
2. Rationale for Natural Nanomaterials in Drug Delivery
本章从传统药物疗法的局限性出发，分析了天然纳米材料的应用合理性。许多药物（尤其是多酚、生物碱、萜类）因水溶性差导致胃肠道吸收不足，生物利用度低；同时易被酶解、酸性环境或氧化应激降解，有效血药浓度难以维持；此外，细胞膜、血脑屏障及黏膜表面的穿透能力不足，限制了靶组织递送。不同纳米载体因材料组成差异呈现不同的功能优势与局限：多糖基（如壳聚糖、海藻酸盐）生物相容性与黏膜黏附性优异但载药量中等；脂质基（如脂质体、固体脂质纳米粒）膜相容性与包封率高，但存在物理不稳定与储存泄漏问题；无机或绿色合成金属纳米颗粒（如金、银纳米颗粒）具备成像与光热治疗等功能，但长期生物分布与潜在毒性仍存疑。天然纳米材料通过纳米尺度效应增加比表面积，促进与生物膜相互作用，提升细胞摄取与组织穿透能力；通过包封保护药物免受提前降解，延长半衰期；通过控释维持治疗浓度，减少给药频率，提高患者依从性；并通过被动EPR效应与主动配体修饰实现靶向递送，降低全身毒性，尤其适用于治疗窗窄的药物。其内在生物相容性源于天然来源，如多糖（壳聚糖、海藻酸盐、纤维素）与蛋白（白蛋白、明胶）载体免疫原性低，可生物降解为非毒性产物，减少长期积累风险。表面功能化（如叶酸、转铁蛋白、肽或抗体修饰）可实现精准递送，而绿色合成法利用植物提取物、微生物代谢产物等作为还原与稳定剂，避免了苛刻化学工艺，支持可持续纳米技术发展。然而，纳米颗粒表面化学对细胞摄取的机制作用、蛋白冠形成对生物特性的影响、EPR效应在不同肿瘤中的变异性，以及长期生物分布、纳米-生物相互作用等问题仍需深入实验验证。此外，绿色合成方法的重现性与天然载体的规模化生产是当前临床转化的关键瓶颈，建立跨平台的载药量、释放动力学及体内性能标准化基准体系尤为重要。
3. Classification of Natural Nanomaterials in Drug Delivery
本章主张依据化学成分与材料属性而非合成路径或尺寸对纳米载体进行分类，以提升一致性、监管契合度及性能参数的可比性，将天然纳米材料系统分为五类。
3.1. Polysaccharide-Based Nanomaterials
此类材料来源于壳聚糖、海藻酸盐、纤维素、淀粉、葡聚糖等天然生物聚合物，尺寸介于1-1000 nm，以可生物降解、黏膜黏附性强及免疫原性低为特点，适用于口服、鼻腔及胃肠道递送。多糖的化学官能团多样，可实现pH响应环境下的控释，例如壳聚糖纳米粒包封效率可达80%以上，能增强黏膜黏附并改善难溶性药物的肠道吸收；海藻酸盐体系包封效率约55%，可形成水凝胶网络实现缓释。透明质酸与葡聚糖等亲水性多糖可减少蛋白调理作用及单核吞噬系统的摄取，延长药物循环半衰期。与脂质基纳米粒相比，多糖体系模块化程度更高，免疫原性更低，但存在批次差异大、吸湿性强及机械强度中等的问题，限制了工业规模化与长期稳定性，其临床转化亦受pH依赖性不稳定的制约。
3.2. Protein-Based Nanomaterials
此类载体包括自组装蛋白纳米笼、白蛋白、明胶、丝素蛋白、酪蛋白及铁蛋白等，因内在生物相容性及与内源性转运途径的相互作用被广泛研究。白蛋白纳米粒包封效率达70%-90%，可利用疏水口袋高效负载疏水性药物，其蛋白外壳可保护siRNA与mRNA免受核糖核酸酶降解，且表面易修饰配体、亲和体及抗体以实现受体介导的摄取，适用于全身与肠道递送。封装蛋白、铁蛋白及发光素酶常被用作基因与mRNA递送的支架，实现多价靶向。与多糖基材料相比，蛋白基材料包封效率适中，更适合疫苗递送与抗原呈递，且化学与遗传修饰更为便捷。但其局限性包括蛋白变性风险、加工条件下的结构不稳定性及潜在免疫原性，可能诱发巨噬细胞免疫反应、脱靶释放及肉芽肿形成。
3.3. Lipid-Based Nanomaterials
包括脂质体、固体脂质纳米粒（SLN）、纳米结构脂质载体（Nanostructured Lipid Carriers, NLC）及脂质胶束等，因仿生膜结构与生物膜相似，是临床转化最成熟的纳米载体，包封效率达85%-98%，已获FDA批准用于mRNA疫苗等药物递送。其可同时包封亲水与疏水药物，表面可修饰配体以实现靶向，胆固醇成分可增强结构稳定性并延长半衰期。相较于多糖与蛋白基材料，脂质基材料临床转化证据最为充分，广泛应用于抗癌与核酸药物递送，但仍面临药物泄漏、氧化不稳定及货架期较短等制剂挑战。
3.4. Inorganic (green-synthesized) Nanomaterials
包括金、银、氧化铁、介孔二氧化硅及氧化锌等金属纳米颗粒，若利用植物提取物、微生物代谢物或酶合成则称为绿色合成纳米颗粒。此类材料依据金属核心成分而非合成方法分类，具有高比表面积与多孔结构，小分子药物包封效率为60%-90%。尽管具备独特的光学、磁性与催化性能，可用于药物递送、成像、光热治疗及诊疗一体化，且表面易修饰、稳定性好，但长期生物分布、器官蓄积及氧化应激诱导毒性的担忧仍限制其临床转化，目前多处于临床前阶段。
3.5. Hybrid Nanomaterials
整合两种及以上材料类别（如有机脂质、聚合物、蛋白与无机纳米颗粒结合），以实现多功能治疗性能，在诊疗一体化与精准医疗中应用广泛。例如脂质-聚合物杂化纳米粒可提升循环稳定性、控释性能及肿瘤靶向效率，但复杂的合成工艺、规模化难度、监管不确定性及批次差异限制了其临床转化。文中通过对比表总结了各类材料的载药能力、释放机制、规模化潜力、稳定性、临床监管状态、毒性及关键局限，指出尚无单一体系能满足所有递送需求，多材料属性的集成是未来克服个体局限的重要方向。
4. Mechanisms of Drug Delivery using Natural Nanomaterials
天然纳米材料通过多种互补机制提升药物疗效并降低全身毒性，主要分为被动靶向、主动靶向及刺激响应控释三类，并可整合为多机制系统。
4.1. Passive Targeting
主要依赖EPR效应，即实体瘤、炎症区域及缺血部位的血管通透性增加且淋巴回流受阻，尺寸在50-200 nm的纳米颗粒可在此类组织中富集，无需配体-受体相互作用即可提升病灶药物浓度。天然纳米材料（如多糖纳米粒、绿色合成金属纳米粒）的生物相容性与表面特性可延长血液循环时间，增加与病变组织接触概率；纳米尺度可避免快速肾清除，而聚乙二醇（Polyethylene Glycol, PEG）等亲水性聚合物表面修饰可进一步延长循环并减少免疫系统的调理作用。
4.2. Active Targeting
通过在纳米载体表面偶联特异性配体、肽、抗体或小分子，使其选择性结合病变细胞高表达的受体或生物标志物，提升治疗精准度并减少脱靶效应。例如叶酸修饰纳米粒靶向叶酸受体高表达的癌细胞，转铁蛋白偶联载体用于脑部靶向递送，抗体功能化载体用于免疫靶向治疗。天然纳米材料表面富含可修饰官能团（如壳聚糖、海藻酸盐的氨基与羧基），脂质载体可将配体直接嵌入脂质双层，不仅提升病灶药物富集，还通过受体介导的内吞作用促进细胞内递送，降低给药剂量并减少副作用。
4.3. Stimuli-Responsive Controlled Release
利用生理或病理信号触发药物在特定部位释放。天然纳米材料可设计为响应内部刺激（如肿瘤微环境的酸性pH、活性氧水平升高、基质金属蛋白酶过表达）或外部刺激（如热、磁场）。例如壳聚糖与海藻酸盐纳米粒可在酸性条件下降解或酶解，实现位点特异性释放；含金属纳米颗粒的杂化载体可响应外部热或磁场诱导释药。此类智能释药系统可实现控释、缓释或脉冲式释放，尤其适用于半衰期短或需精确时序给药的药物。
4.4. Integration of Multiple Mechanisms
许多天然纳米材料被设计为同时整合上述三种机制，例如壳聚糖包裹的金纳米粒可通过EPR效应被动靶向、叶酸配体主动靶向癌细胞，并在肿瘤酸性微环境中释放药物，最大化治疗效果并最小化副作用，代表了纳米医学的前沿方向。
5. Applications of Natural Nanomaterials in Drug Delivery
5.1. Cancer Therapy
生物基纳米载体（如壳聚糖、海藻酸盐、绿色合成金纳米粒）通过提升药物溶解度、保护不稳定化合物及实现肿瘤微环境控释，显著改善化疗药物递送。结合被动与主动靶向机制，可促进药物在肿瘤组织富集并增强细胞内摄取，降低全身毒性。刺激响应载体可针对肿瘤特异性条件（酸性pH、谷胱甘肽升高、酶活性、缺氧）精准释药。然而被动靶向的临床效果受肿瘤异质性、血管通透性差异及受体表达变异的限制，需进一步解决生物学与转化障碍。
5.2. Gastrointestinal Disorders
口服递送常受胃酸降解、酶解及吸收不足的制约。多糖基载体（如壳聚糖、海藻酸盐）通过保护性包封、延长肠道滞留及控释，提升药物吸收与疗效；pH响应与酶响应系统在胃肠道不同区段实现位点特异性释药，尤其适用于炎症性肠病、胃溃疡及肠道感染的治疗。但胃肠道转运时间、黏液更新及局部pH的差异可能影响释药重现性与吸收一致性。
5.3. Delivery of Natural Bioactive Agents
多酚、黄酮、生物碱、萜类等天然活性成分因水溶性差、稳定性低及代谢快而临床应用受限。生物基纳米载体通过增溶、保护与控释显著提升其生物利用度，例如姜黄素壳聚糖纳米粒与槲皮素纳米脂质体的体内疗效优于游离化合物。脂质基系统提升膜通透性与胞内转运，蛋白基（如白蛋白）增强循环稳定性，多糖基提供黏膜黏附与缓释特性，三者结合靶向与刺激响应机制可优化组织富集与治疗精准度，但临床转化仍受制剂不稳定性、规模化重现性不足及药代动力学数据缺失的限制。
5.4. Vaccines, Proteins, and Gene Therapy
大分子治疗药物（疫苗、蛋白、核酸）易受酶解、胞内摄取效率低及稳定性差的限制。生物聚合物（壳聚糖、海藻酸盐）与蛋白纳米载体通过保护性包封与控释增强其稳定性，表面配体修饰可提升组织特异性与细胞摄取，增强疫苗免疫原性与基因治疗转染效率。脂质基与杂化载体因高包封率、良好生物相容性及促进内体逃逸的能力，在核酸递送中临床转化潜力最大，已成功应用于mRNA疫苗；刺激响应系统可在内体pH或氧化还原条件下释药，提升胞内递送精度。但免疫激活、脱靶效应、储存不稳定及规模化生产复杂性仍是主要挑战。
5.5. Neurological and other Disorders
天然纳米材料可克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）递送难题，通过受体介导的转胞吞作用或尺寸与表面特性调控进入中枢神经系统，用于神经退行性疾病、脑瘤及中枢感染的治疗。脂质纳米粒、聚合物载体及小分子衍生纳米结构经配体（转铁蛋白、乳铁蛋白、肽）修饰后，可增强BBB内皮细胞的受体介导转运；小于100 nm的颗粒还可在病理状态（阿尔茨海默病、脑瘤）下通过受损BBB发生有限被动扩散。此类系统结合被动-主动靶向策略，并辅以刺激响应释药，还可拓展至眼科、肺部及心血管药物递送。
6. Challenges in Clinical Translation of Natural Nanomaterials
尽管研究进展显著，生物基纳米材料的临床转化仍面临多重挑战。
6.1. Variability and Reproducibility
天然来源（植物、微生物、动物）的材料组成受产地、季节、栽培方式及提取工艺影响，导致粒径、表面电荷、包封率及释放动力学的批次差异，影响疗效与安全性。与全合成载体相比，天然体系成分异质性更高，质量保障与工业化生产难度大，需建立原材料溯源、提取纯化及表征的标准化方案。
6.2. Regulatory and Quality Control Challenges
监管框架尚未完全标准化，需全面评估安全性、有效性、药代动力学、生物分布及长期毒性。天然材料因含多种生物活性成分，理化表征与质量控制更复杂，粒径分布、表面化学、包封率、无菌性、储存稳定性及批次重现性均需严格验证。缺乏通用表征协议与标准化评估体系导致审批周期延长、成本上升，国际监管政策差异也阻碍全球商业化，需早期与监管机构协作建立规范。
6.3. Safety and Toxicity Considerations
尽管普遍认为生物相容且可降解，仍需系统评估免疫激活、脱靶蓄积、氧化应激及肝肾脾等器官的长期滞留风险。纳米颗粒与生物流体、血浆蛋白、免疫细胞及组织微环境的相互作用可能改变生物分布、清除途径及疗效，甚至引发不可预测的毒性。需通过多动物模型的长期生物分布、药代动力学、免疫原性及剂量依赖性细胞毒性研究确立安全性。
6.4. Scalability and Manufacturing Challenges
实验室规模的绿色合成（植物提取物、微生物法）难以直接放大至工业生产而不损失颗粒均匀性、重现性或生物活性。维持无菌性、控制粒径分布及批次一致性需先进制造技术与质控体系，当前多数纳米载体仍处于临床前阶段，主因是实验室优化与临床需求的差距，包括原材料波动、工艺参数变化及生物学复杂性。
6.5. Safety Evaluation: Toxicity, Immunogenicity, and Long-Term Effects
6.5.1. Acute and Chronic Toxicity Studies
急性毒性研究评估短期暴露的器官毒性、血液学改变及炎症反应，壳聚糖、海藻酸盐及脂质纳米粒通常急性毒性低；慢性毒性研究关注长期或反复暴露的风险，生物可降解聚合物虽可降解为非毒性产物，但分子量、交联密度及表面修饰会影响长期生物分布与清除，金属纳米颗粒尤其存在组织长期滞留风险。
6.5.2. Immunogenicity
天然材料免疫原性通常低于合成材料，但粒径、表面电荷、聚集状态及杂质仍可触发先天或适应性免疫反应，脂质纳米粒与白蛋白载体的免疫行为亦受疾病状态与给药途径影响，需优化纯化与表面修饰以降低免疫风险。
6.5.3. Long-Term Safety and Biodegradation
长期安全性与生物降解行为密切相关，壳聚糖、海藻酸盐及纤维素衍生物可通过酶解或水解为非毒性产物，适当修饰的绿色合成金属纳米粒亦可提升清除效率。脂质纳米粒的降解受离子izable脂质组成影响，白蛋白载体降解为氨基酸，但降解动力学需与药物释放曲线匹配，避免残留蓄积，需通过长期生物分布、血液生化及组织病理学评估确认安全性。
7. Case Studies and Clinical Trials of Natural Nanomaterials in Drug Delivery
已有多个天然纳米材料制剂进入临床试验，如壳聚糖纳米粒用于口服疫苗与胰岛素递送，海藻酸盐纳米粒用于口服与肺部给药，绿色合成金、银纳米粒用于成像引导的癌症治疗，脂质-聚合物杂化载体用于化疗与基因治疗。但临床转化仍受限于临床前模型与人类生理差异（如EPR效应变异性）、试验样本量小、随访期短及终点标准不一，以及监管要求的高表征门槛与长期安全性数据缺口。
8. Emerging Trends in Natural Nanomaterials for Drug Delivery
8.1. Nanoformulations for Immunotherapy
利用天然聚合物、脂质或植物源纳米载体递送抗原、佐剂或免疫调节剂，增强疫苗效力与免疫反应，如壳聚糖纳米粒用于口服或鼻用疫苗，海藻酸盐与蛋白载体用于癌症免疫治疗，实现抗原稳定、缓释与持续免疫激活。
8.2. Hybrid Nanomaterials Combining Natural and Synthetic Components
整合天然（壳聚糖、海藻酸盐）与合成（PLGA、金、二氧化硅）组分，提升机械稳定性、载药量与控释性能，实现粒径、表面电荷及功能的精准调控，支持多药共递送与诊疗一体化。
8.3. Nanomaterial-Based Co-Delivery Systems (Drug + Imaging Agent)
将治疗药物与荧光染料、MRI造影剂或放射性标记物共载于纳米纤维素、壳聚糖或脂质体中，实现实时监测药物分布、释放动力学及疗效，推动精准医疗。
9. Conclusion and Future Perspectives
生物基纳米材料为下一代药物递送提供了生物相容、可降解且多功能的平台，有望克服传统疗法局限。当前核心挑战是缺乏跨载体系的量化基准体系，未来需聚焦可重现的绿色合成方法、标准化评估框架、先进表征技术及临床验证研究。多学科融合（化学、材料科学、纳米技术、药理学、生物医学工程）将推动理性设计兼具优化理化性质与精准靶向能力的载体。可扩展的绿色合成工艺、严格的表征标准及靶向策略（配体修饰、刺激响应、仿生涂层）是研发重点。人工智能与机器学习可加速配方优化与靶向设计，结合高通量筛选与微流控平台缩短开发周期。最终，提升现有体系的重现性、规模化能力与转化可靠性，而非单纯发现新材料，将是推动天然纳米材料从实验室走向临床应用的关键。
