Nyap1 通过将 JNK 信号通路与神经保护机制相结合，促进脊髓损伤后的神经回路再生

摘要

脊髓损伤（SCI）主要由于神经元凋亡和轴突再生不足导致永久性的运动功能障碍，而c-Jun N末端激酶（JNK）/c-Jun通路在神经退行性和再生过程中起着双重作用。在本研究中，我们发现Nyap1是一种具有时空限制性的调节因子，它能够重新分配JNK信号通路的功能，使其从促进退行性变化转变为促进再生。时间分辨的转录组分析显示，在SCI的急性期到亚急性期，Nyap1作为枢纽基因表现出动态上调。Nyap1与p-JNK的亚细胞分布改变有关，表现为p-JNK在细胞质中的积累增加，其过表达能够使p-JNK更多地滞留在细胞质中，同时限制其向细胞核的转移——这种作用足以驱动再生相关的转录过程而不引发细胞凋亡。这种相互作用涉及对凋亡相关和再生相关信号通路的调节，包括Bcl-2/Bax比例的变化、c-Jun的磷酸化以及GAP43的表达，而这些效应均可通过抑制JNK来消除。在体内实验中，Nyap1的过表达能够保护胸段脊髓运动神经元，促进下行本体感觉束（DPST）轴突的再生，增强腰段运动神经元的树突分支和突触输入，并减少损伤腔体积。这些结构上的改善伴随着步态协调性的提高、神经肌肉再支配以及损伤部位的神经传导功能恢复。我们的研究结果支持这样一种模型：Nyap1参与了p-JNK相关信号通路的空间重新分布，将神经元存活与SCI后的电路水平可塑性联系起来，从而凸显了其作为中枢神经系统损伤治疗候选物的潜力。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

脊髓损伤（SCI）主要由于神经元凋亡和轴突再生不足导致永久性的运动功能障碍，而c-Jun N末端激酶（JNK）/c-Jun通路在神经退行性和再生过程中起着双重作用。在本研究中，我们发现Nyap1是一种具有时空限制性的调节因子，它能够重新分配JNK信号通路的功能，使其从促进退行性变化转变为促进再生。时间分辨的转录组分析显示，在SCI的急性期到亚急性期，Nyap1作为枢纽基因表现出动态上调。Nyap1与p-JNK的亚细胞分布改变有关，表现为p-JNK在细胞质中的积累增加，其过表达能够使p-JNK更多地滞留在细胞质中，同时限制其向细胞核的转移——这种作用足以驱动再生相关的转录过程而不引发细胞凋亡。这种相互作用涉及对凋亡相关和再生相关信号通路的调节，包括Bcl-2/Bax比例的变化、c-Jun的磷酸化以及GAP43的表达，而这些效应均可通过抑制JNK来消除。在体内实验中，Nyap1的过表达能够保护胸段脊髓运动神经元，促进下行本体感觉束（DPST）轴突的再生，增强腰段运动神经元的树突分支和突触输入，并减少损伤腔体积。这些结构上的改善伴随着步态协调性的提高、神经肌肉再支配以及损伤部位的神经传导功能恢复。我们的研究结果支持这样一种模型：Nyap1参与了p-JNK相关信号通路的空间重新分布，将神经元存活与SCI后的电路水平可塑性联系起来，从而凸显了其作为中枢神经系统损伤治疗候选物的潜力。

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