铜中毒通过破坏卵母细胞中的线粒体功能，导致减数分裂第一期停滞

摘要

卵母细胞的正常成熟对女性生育能力至关重要，然而最近发现的一种依赖铜的细胞死亡途径——铜死亡（cuproptosis）是否会影响减数分裂的成熟过程目前尚不清楚。在本研究中，我们发现Cu(II)-elesclomol（ELC-Cu(II)）处理能够诱导小鼠卵母细胞在减数分裂第一中期发生剂量依赖性的停滞。这种停滞是由于纺锤体组装过程中的缺陷以及着丝粒与微管连接障碍所导致的。实验表明，ELC-Cu(II)会引发典型的铜死亡相关标志物的变化，包括细胞内铜积累、FDX1基因表达下调以及蛋白质聚集。同时，经过处理的卵母细胞表现出线粒体功能障碍，表现为膜电位降低和ATP水平下降。通过转录组学和蛋白质组学分析发现，这些变化主要发生在转录后水平，共有223个蛋白质的表达发生显著变化，而转录组谱则变化较小。通路分析表明，脂质酸代谢和铁硫簇生物合成途径的紊乱是关键因素。针对关键脂酰转移酶LIPT1的基因敲低未能纠正减数分裂缺陷，而补充NAD⁺前体烟酰胺单核苷酸（NMN）则能改善线粒体功能并部分恢复极体的排出。这些发现表明，铜死亡是铜毒性导致卵母细胞线粒体损伤和减数分裂失败之间的关键机制，并提示NAD⁺代谢可能成为保护卵母细胞质量的潜在治疗靶点。

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铜死亡通过铜的积累和FDX1基因的丢失，破坏了关键的代谢途径（如脂质酸代谢和铁硫簇生物合成），从而导致线粒体功能障碍和卵母细胞减数分裂停滞。补充NMN可以有效缓解这种停滞，通过恢复细胞能量代谢来促进卵母细胞的成熟。