乳腺癌是全球范围内最常诊断的恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）亚型以HER2过表达为特征，标准新辅助治疗采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛（TPD）。然而约60%患者无法达到病理完全缓解（pCR），肿瘤微环境（TME）尤其是癌症相关成纤维细胞（CAFs）被认为通过旁分泌信号参与耐药。研究人员通过蛋白质组学与酶联免疫吸附试验（ELISA）证实，TPD处理后的CAF-200成纤维细胞中S100-A11分泌增加；外源性重组S100-A11可降低多种HER2+乳腺癌细胞系对TPD的敏感性，而在CAF-200中敲低S100A11则能减弱条件培养基在BT-474和EFM-192A细胞中诱导的耐药表型。机制层面，S100-A11暴露与信号转导与转录激活因子3（STAT3）磷酸化水平升高相关，使用药物抑制STAT3或晚期糖基化终末产物受体（RAGE）可部分逆转S100-A11相关的耐药表型。在简化异种移植模型中，RAGE抑制剂azeliragon可减弱外源性S100-A11对TPD疗效的影响。针对早期HER2+乳腺癌的回顾性队列分析显示，高基质S100-A11表达与新辅助治疗后残留病灶相关，且与肿瘤内磷酸化STAT3（p-STAT3）水平升高呈正相关；双重染色进一步证实患者肿瘤中存在表达S100-A11的CAFs。上述结果支持基质S100-A11在调控抗HER2治疗应答中的作用，提示S100-A11/RAGE/STAT3轴可能是间质介导耐药的潜在治疗靶点，但仍需在独立临床队列及更具生理代表性的模型中进一步验证。
该研究发表于《Neoplasia》，聚焦HER2阳性乳腺癌新辅助抗HER2治疗耐药这一临床难题。目前标准方案为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及紫杉类化疗，但仍有大量患者未达到病理完全缓解，复发风险显著升高。既往研究多关注肿瘤细胞内在改变导致的耐药，而肿瘤微环境尤其是癌症相关成纤维细胞的调控作用尚未明确。本研究旨在阐明CAF来源的S100-A11在抗HER2治疗耐药中的功能及机制，为克服间质介导的耐药提供新靶点。
研究人员采用了多层次的实验策略：利用来源于HER2阳性患者的CAF-200细胞系及正常成纤维细胞，结合蛋白质组学筛选与ELISA验证分泌蛋白变化；通过外源性重组蛋白处理、基因沉默及条件培养基共培养，评估S100-A11对肿瘤细胞增殖及药物敏感性的影响；借助信号通路抑制剂与Western blotting解析下游分子机制；构建简化小鼠皮下异种移植模型验证体内干预效果；最后纳入77例接受新辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者样本，通过免疫组化与双重染色分析临床相关性。
研究结果如下：
治疗TPD增加CAF-200的S100-A11分泌并影响抗HER2治疗应答获得性：蛋白质组学与ELISA证实TPD处理后CAF-200的S100-A11分泌显著上调；外源性S100-A11可降低BT-474、EFM-192A等多个细胞系对TPD的敏感性，而敲低CAF-200中S100A11则减弱条件培养基的促耐药效应，且该效应与STAT3磷酸化水平升高相关。
S100-A11通过STAT3激活介导耐药：外源性S100-A11可诱导肿瘤细胞STAT3磷酸化，而对AKT与ERK通路影响较弱；使用STAT3抑制剂stattic可部分逆转S100-A11诱导的耐药表型，证实STAT3激活在该过程中发挥关键作用。
RAGE抑制剂azeliragon逆转S100-A11诱导的耐药：药理学抑制RAGE可显著降低S100-A11处理的肿瘤细胞增殖，并下调p-STAT3水平，且在CAF条件培养基共培养体系中得到一致验证。
体内验证确认RAGE抑制的治疗潜力：在BT-474皮下异种移植模型中，外源性S100-A11可削弱TPD的抑瘤效果，而联合使用azeliragon可恢复肿瘤对TPD的敏感性，且未引起明显体重下降，同时降低肿瘤增殖标志物磷酸化组蛋白H3的表达。
早期人类HER2阳性乳腺癌中S100-A11与p-STAT3的表达分析：回顾性队列显示S100-A11在肿瘤基质与肿瘤细胞中均有表达，双重染色证实其定位于α-SMA阳性的CAFs；高基质S100-A11表达与患者残留病灶相关，且与肿瘤p-STAT3水平呈正相关。
基质S100-A11与肿瘤p-STAT3表达的临床相关性：高基质S100-A11与更晚期的肿瘤分期相关；单独p-STAT3表达与病理应答无显著关联，但两者共高组的患者病理完全缓解率显著降低，且淋巴结残留病灶比例更高。
讨论部分指出，本研究突破了传统聚焦于肿瘤细胞内在耐药的视角，证实抗HER2治疗可反向调控CAFs的分泌谱，通过旁分泌S100-A11激活肿瘤细胞内RAGE/STAT3轴促进存活，为肿瘤微环境作为适应性耐药主动参与者的模型提供了证据。研究同时提示该轴的干预潜力，但受限于单CAF模型、回顾性队列规模及体内模型的简化性，仍需在多CAF亚型、独立大样本队列及更接近生理的共移植模型中验证。此外，S100-A11并非CAF分泌组中唯一介导STAT3激活的因子，其与前期发现的FGF5/FGFR2轴可能存在协同作用，联合靶向或为更优策略。
结论部分总结：本研究确定S100-A11为一种与HER2阳性乳腺癌模型中对TPD治疗敏感性降低相关的基质衍生因子。功能实验表明，细胞外S100-A11与肿瘤细胞增殖增加及STAT3激活相关，而敲低CAFs中S100A11可减弱条件培养基的促耐药效应。在特定实验条件下，药理学抑制STAT3或RAGE可部分逆转该表型，支持S100-A11/RAGE/STAT3信号轴的参与。临床层面，基质S100-A11表达与肿瘤p-STAT3水平及新辅助抗HER2治疗后病理应答降低相关，表现为病理完全缓解概率下降及残留病灶增加，尽管这些发现仍属探索性。虽然S100-A11并非仅由CAFs产生，但其基质表达在肿瘤微环境中具有功能相关性。总体而言，上述结果支持基质S100-A11在调控抗HER2治疗应答中的作用，并为进一步研究S100-A11/RAGE/STAT3轴作为间质介导耐药的潜在靶点提供了依据，其转化价值有待更大规模临床队列及更具生理代表性模型的验证。
