本研究旨在评估丁丙诺啡缓释制剂（Ethiqa XR）在犬体内的药代动力学特征，并探索潜在的性别差异。研究人员纳入12只健康未去势比格犬（雄性6只，雌性6只），给予单次皮下注射Ethiqa XR（0.2 mg/kg）。于给药后168小时内采集血液样本，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆丁丙诺啡浓度，同时记录生命体征、镇静及恶心评分。结果显示，根据所采用的治疗阈值（0.6或1.0 ng/mL），两性犬体内治疗浓度的血浆丁丙诺啡均可维持约60–90小时。尽管未检测到药代动力学参数的显著差异，但雌性犬的药物暴露量和消除率均高于雄性：血浆峰浓度中位数（雄性1.6 ng/mL，雌性2.9 ng/mL）、末端半衰期中位数（雄性36.6 h，雌性24.7 h）、药时曲线下面积AUC0–12 h（雄性12.8 h·ng/mL，雌性16.9 h·ng/mL）及AUC0–96 h（雄性94.4 h·ng/mL，雌性137.7 h·ng/mL）。两性达峰时间均为24小时。较高的丁丙诺啡浓度与两性的体温下降和心率降低相关，且与恶心和镇静评分呈正相关，但该相关性仅在雌性犬中观察到。Ethiqa XR给药可使治疗浓度维持长达90小时，提示其可能成为术后疼痛控制的替代选择。
研究背景与意义
丁丙诺啡是一种强效部分μ-阿片受体激动剂，因其呼吸抑制“封顶效应”、作用时间长、心血管影响小及致吐倾向低等优势，被广泛用于伴侣动物和实验动物的疼痛治疗。常规盐酸丁丙诺啡需每日多次给药以维持充分镇痛，临床依从性受限。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了针对猫的透皮缓释丁丙诺啡溶液（Zorbium），尚无获批用于犬的长效制剂。术后前72小时是伤口愈合炎症期的关键镇痛窗口，但现有方案难以覆盖出院后的居家镇痛需求。Ethiqa XR作为一种脂质包裹的丁丙诺啡缓释注射液，已在啮齿类、非人灵长类等实验动物中显示长效镇痛潜力，但在犬类中的药代动力学特征及性别差异尚未明确。该研究由北卡罗来纳州立大学研究人员完成，发表于《Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics》，旨在填补这一空白，为犬术后镇痛提供新的解决方案。
关键技术方法
研究采用前瞻性设计，纳入12只健康未去势比格犬（雌雄各半），于颈静脉留置导管后接受单次皮下注射Ethiqa XR（0.2 mg/kg）。采用经验证的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法检测168小时内血浆药物浓度。通过非房室模型计算消除速率常数（Lambda_Z）、末端半衰期（HL_Lambda_z ）、达峰时间（Tmax ）、峰浓度（Cmax ）及药时曲线下面积（AUC）等参数。同步监测直肠温度、心率、呼吸频率及注射部位反应，采用视觉模拟量表（VAS）和改良七分镇静量表评估恶心与镇静程度。统计分析采用Wilcoxon秩和检验比较性别差异，重复测量相关分析评估药物浓度与生理指标的相关性。
研究结果
3.1 直肠温度、脉搏率、呼吸频率
给药后犬只直肠温度呈下降趋势，7只犬在给药后4至36小时出现体温低于99.5°F的轻度低温，最低均值出现在6小时。重复测量相关分析显示，两性犬血浆丁丙诺啡浓度与体温均呈显著负相关（雄性r = -0.56，雌性r = -0.59，pBH < 0.001）。心率在给药后2小时下降，仅1只雌性犬出现短暂心动过缓（68 bpm），两性心率均与药物浓度呈显著负相关（雄性r = -0.61，雌性r = -0.65，pBH < 0.001）。呼吸频率与药物浓度无显著相关性。
3.2 镇静评分
镇静评分在给药后4至6小时达到峰值，随后逐渐下降。相关性分析显示，雌性犬镇静评分与药物浓度呈显著正相关（r = 0.51，pBH < 0.001），而雄性犬无此关联。
3.3 注射部位
所有犬在给药后10天内均未观察到红斑、肿胀、疼痛或组织坏死等注射部位反应。
3.4 胃肠道症状
所有犬均出现流涎、厌食等恶心表现。33.3%的犬发生呕吐（雄性1只，雌性3只），呕吐多发生在给药后2至90小时。雌性犬恶心评分与药物浓度呈显著正相关（r = 0.24，pBH = 0.04），雄性则无相关性。厌食和腹泻持续时间雄性长于雌性，多数胃肠道症状在3至4天内恢复正常。
3.5 血浆丁丙诺啡浓度
两性达峰时间均为24小时，雌性峰浓度中位数（2.9 ng/mL）高于雄性（1.6 ng/mL）。以0.6 ng/mL为治疗阈值，雄性维持治疗浓度中位时间为96小时，雌性为84小时；以1.0 ng/mL为阈值，雄性为60小时，雌性为72小时。所有雄性及5只雌性在给药后168小时仍可检测到药物浓度。
3.6 药代动力学参数
雌性AUCinf 中位数（163.0 h·ng/mL）高于雄性（126.6 h·ng/mL），末端半衰期（24.7 h）短于雄性（36.6 h），平均滞留时间（MRTinf ）亦较短。但统计学分析显示，除Tmax 外，其余参数在两性间均无显著差异。
讨论与结论
本研究首次报道了Ethiqa XR在犬体内的药代动力学特征及性别差异。结果表明，0.2 mg/kg剂量下单次皮下注射可维持治疗浓度达60至96小时，虽未达统计学显著性，但雌性表现出更高的药物暴露量和更快的消除速率，这与人类女性的药代动力学特征相似，可能与体成分、代谢酶及肝血流量差异有关。药物浓度与体温、心率及雌性镇静、恶心评分的相关性，印证了阿片类药物的典型药理效应。研究同时观察到性别特异性的不良反应模式，雌性更易出现恶心、呕吐，与人类的流行病学数据一致，可能涉及雌激素对μ-阿片受体信号的调控。与已上市的猫用制剂相比，Ethiqa XR的长效特性有望解决犬术后居家镇痛的临床缺口。研究局限性在于样本量较小、健康犬模型无法完全模拟临床疼痛状态，且评分存在主观性。未来需进一步验证其在疼痛模型中的疗效及最佳给药方案。
结论
Ethiqa XR可安全用于健康比格犬，单次皮下注射0.2 mg/kg后，雄性可维持估计治疗浓度至少60小时，雌性至少48小时。后续需进一步评估其在疼痛治疗中的镇痛效力及不良反应特征。
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