原发性甲状旁腺功能亢进症在普通人群中的患病率约为1%。诊断需开展血清（检测钙与甲状旁腺激素）及尿液（检测钙排泄量）生化检测，同时需广泛筛查并发症，包括骨质疏松、肾脏疾病、腹部症状及神经精神紊乱。对于特定个体，基因检测是关键考量因素，因高达10%的患者存在遗传性原发性甲状旁腺功能亢进症。手术可治愈该病，若术前影像学已定位异常甲状旁腺腺体，首选微创术式。目前，非典型表现的原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断、术前影像学流程及正常血钙型原发性甲状旁腺功能亢进症的管理路径仍存在不确定性。
1 引言
原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism, PHPT）是一种内分泌疾病，特征为血清钙浓度对甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）合成与分泌的正常反馈抑制机制丧失。大多数病例（80%–90%）中，PTH的自主分泌源于四枚甲状旁腺中的一枚所发生的单发腺瘤；较少见情况下可为多枚腺体受累，极罕见为甲状旁腺癌。过去十年间，研究人员对PHPT的流行病学与遗传特征获得了重要认知，同时出台了澳大利亚、新西兰及国际共识指南（表S1）与世界卫生组织（World Health Organization, WHO）组织学分类标准。本叙述性综述旨在为临床医师总结与PHPT病理生理学、评估及管理相关的现有及新近知识，重点关注具有历史意义与新近发表的文献及指南。
2 检索策略
研究人员于2025年4月1日至9月1日期间检索PubMed在线数据库，纳入1970年9月至2025年8月发表的英文文献。检索词为“hyperparathyroidism”与“parathyroid”，并结合“incidence”“genetics”“osteoporosis”“parathyroidectomy”“imaging”“normocalcaemic”等相关术语，各检索词间采用布尔运算符“and”连接。在筛选出的参考文献中，研究人员优先选择具有历史意义、最新发表的文章及近期评估与管理指南。
3 PHPT的发病率
PHPT发病率估计为每10万人年16至50例，总体患病率约1%。发病率的范围差异反映了全球常规生化检测（及整体医疗）可及性的差距，以及人群人口统计学的差异。高收入国家在20世纪70年代广泛开展血清钙检测、21世纪初开展骨质疏松人群筛查后，PHPT发病率均出现显著上升。PHPT发病率随年龄增长而升高，黑种人与白种人发病率高于亚裔或西班牙裔人群。女性发病率约为男性的3倍，70–79岁达到峰值，为每1万人年27例，推测该差异与雌激素受体信号通路相关。澳大利亚人群的流行病学数据极少，尚无针对原住民与托雷斯海峡岛民的研究。结合Medicare账单数据（反映门诊与私立医院情况）与MyHospitals.api数据（公立医院），基于2023–2024年开展的4219例甲状旁腺切除术及约30%的PHPT患者需手术治疗的估算，研究人员得出澳大利亚发病率为每10万人群51例；需注意该数值可能被低估，因现行循证指南扩大了应转诊手术的PHPT患者比例。除年龄、甲状旁腺肿瘤发生的遗传驱动因素、女性性别与族裔外，已识别出多种PHPT发病危险因素：儿童期电离辐射（含放射性碘）暴露与PHPT相关；社会剥夺与更高发病率及更低手术治疗率相关；长期锂剂使用会降低甲状旁腺对钙的敏感性，通常导致多腺体病变而非单发腺瘤；多种环境内分泌干扰物已在甲状旁腺腺瘤中检出，但其与PHPT的关系尚未明确。慢性维生素D缺乏与PHPT发病的关联尚未完全阐明，推测维生素D储备不足可能驱动继发性甲状旁腺功能亢进症，最终进展为甲状旁腺增生与PTH自主分泌；此外，由于PTH促进25-羟维生素D向1,25-二羟维生素D转化，长期作用下可能导致25-羟维生素D耗竭。
4 PHPT的诊断
对于有任意潜在PHPT临床特征的患者，以及接受锂剂治疗者或拟行甲状腺手术的40岁以上人群，均应检测血清钙。血清钙水平异常时需检测PTH，应采用对活性循环PTH更具特异性的现代检测方法，避免检测无活性片段或PTH相关肽（PTH-related peptide, PTHrP）。澳大利亚目前多数PHPT病例通过常规生化检测或非特异性症状（如疲劳）发现。典型PHPT表现为血清钙（离子钙和/或经血清白蛋白校正后的钙）升高，伴血清PTH升高或不适当正常。其他常见生化异常包括低磷血症、碱性磷酸酶（及其他骨转换标志物）升高、25-羟维生素D降低、1,25-二羟维生素D升高。晚期肾病背景下应考虑三发性甲状旁腺功能亢进症而非PHPT，前者通常在长期继发性甲状旁腺功能亢进症后发生，伴随肾脏替代治疗（透析或肾移植），常伴高磷血症、1,25-二羟维生素D降低及多腺体病变。PHPT需与极为罕见的家族性低尿钙高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcaemia, FHH）鉴别，后者血清生化谱相似但为高钙血症终身持续。鉴别需计算钙的 fractional excretion（ fractional excretion of calcium），传统采用24小时尿收集，空腹随机尿样本也可适用。尿钙检测受妊娠、慢性肾病、维生素D缺乏、锂剂及噻嗪类利尿剂影响。既往血清生化结果与家族史（FHH为常染色体显性遗传）可提供有用信息，但最终可能需基因检测。FHH患者通常为轻度无症状高钙血症，无需药物治疗，重点在于患者教育以避免不必要的后续干预。
5 进一步评估
PHPT可表现为有症状或无症状，伴或不伴靶器官受累。PTH长期升高可导致症状性高钙血症、骨质疏松（尤其皮质骨丰富部位如桡骨远端）、肾脏并发症、腹部症状及神经精神紊乱。典型表现包括“脑雾”、疲劳、肌无力、骨痛、骨折、肾结石、肾钙质沉着症、多尿、烦渴、厌食、便秘、消化性溃疡、胰腺炎及精神状态改变。严重骨并发症如棕色瘤与纤维囊性骨炎目前在澳大利亚已少见，归因于早期诊断的普及。部分研究显示PHPT与死亡率升高相关。PHPT相关并发症的基线评估包括肾脏影像学（超声或计算机断层扫描）、24小时尿钙排泄量测定、骨密度测量（双能X线吸收法[dual-energy x-ray absorptiometry, DXA]，含桡骨）及胸腰椎X线。尿钙排泄升高定义为女性＞6.25 mmol/天（＞250 mg/天）、男性＞7.5 mmol/天（＞300 mg/天）。PHPT正逐渐被确认为心血管危险因素，大型队列研究显示高血压患病率较高。PHPT驱动的高钙血症可能导致动脉钙化，并改变肾素-血管紧张素-醛固酮系统信号通路，诱发早发动脉粥样硬化。目前指南未推荐常规开展全面心血管评估，但门诊随访中常规测量血压即可。
6 手术转诊
近期澳大利亚指南推荐以下情况需行手术治疗：存在症状；存在骨质疏松（影像学[骨密度]或临床[轻微创伤性骨折]）；存在肾脏并发症（肾结石、肾钙质沉着症、高尿钙、肾功能恶化或无其他原因解释的肾小球滤过率低于60 mL/min/1.73 m2）；无症状且年龄＜50岁（年龄＞50岁者若预期寿命＞10年可考虑手术）。手术是PHPT唯一根治手段，成功手术可改善骨健康、预防肾功能进一步下降，但对心血管疾病与神经认知症状的影响尚不明确，对死亡率的影响报道也不一致。常用术式包括靶向微创甲状旁腺切除术与双侧颈部探查术，两者治愈率均可达95%以上。并发症罕见，包括出血、感染、喉返神经损伤与甲状旁腺功能减退症。与双侧颈部探查相比，微创甲状旁腺切除术切口更小、手术时间更短、患者满意度更高、并发症风险更低，因此在术前成功定位的前提下为首选术式。1型多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1）综合征患者的首选术式为双侧颈部探查联合3或3.5枚腺体甲状旁腺切除术（因PHPT复发率高），同时行经颈胸腺切除术以清除异位甲状旁腺组织，还可降低胸腺神经内分泌肿瘤风险。大量证据支持高手术量术者获得更佳结局，简单病例年手术量＞15例、复杂病例（如持续性/复发性PHPT）＞50例通常足够。术中辅助技术（如冷冻切片、术中PTH检测、甲状旁腺穿刺[PTH检测]、放射引导、亚甲蓝、术中超声、PTH颈静脉采样、甲状旁腺荧光成像）均未一致显示获益或成本效益，目前在澳大利亚未广泛应用。再次手术时建议考虑喉返神经神经监测，因损伤风险更高。
6.1 组织学
2022年更新的WHO甲状旁腺肿瘤分类反映了对甲状旁腺疾病发病机制认识的深入，强调分子免疫组化与基因检测的重要性。例如，正常核仁副纤维瘤蛋白免疫反应缺失提示存在胚系或体细胞CDC73突变，甲状旁腺癌风险更高。PHPT背景下不再推荐使用“增生”术语，因受累腺体通常由多个单克隆性肿瘤性增生组成。新增“不典型甲状旁腺肿瘤”术语，用于归类恶性潜能不确定的肿瘤，需长期随访，这类肿瘤具有提示甲状旁腺癌的可疑细胞学与结构特征，但无包膜、血管或神经周围浸润，也无邻近结构侵犯或转移。
7 术前定位检查
7.1 影像学
定位影像学用于识别责任甲状旁腺腺体，不影响PHPT诊断，也不应左右手术决策，但会影响是否实施手术，例如可使高风险患者接受微创甲状旁腺切除术，避免更复杂的双侧颈部探查。影像学可识别位于纵隔的异位甲状旁腺，需采用胸腔镜入路。多种模态各有优劣（表1），具体使用流程尚存争议（图2），因此建议由甲状旁腺专科医师（内分泌科或外科医师）开具申请，在有经验的中心完成。无检查灵敏度达100%，因此影像学阴性但符合手术指征的患者仍应评估手术治疗。颈部超声常与另一项检查联合使用，明确病灶与甲状腺的关系，无需细针穿刺（极罕见甲状旁腺癌时可能造成肿瘤种植），外科医师也可在术前或术中自行开展超声，正常甲状旁腺通常无法被超声识别。锝-99m标记的甲氧基异丁基异腈单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（[99mTc]Sestamibi SPECT/CT）在澳大利亚通常采用单次同位素（[99mTc]Sestamibi）结合早期与延迟相成像及低剂量SPECT/CT，成像范围广可识别纵隔异位病灶，无需静脉造影剂，缺点是对多腺体病变或嗜酸细胞少的腺瘤易出现假阴性，检查耗时可达4小时。四维计算机断层扫描（four-dimensional computed tomography, 4DCT）为颈部多期增强CT，“第四维”指时间，甲状旁腺腺瘤的不同洗脱特征可与背景组织区分，成像时间短（1小时）、范围广、解剖细节佳，但造影剂对过敏或肾功能不全患者不适用，解读依赖有经验的放射科医师。氟-18标记胆碱正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（[18F]FCH PET/CT）在欧洲常作为塞斯塔比与4DCT未定位时的二线或三线技术，检查快（约1小时）、无静脉造影剂，目前在澳大利亚仅珀斯与布里斯班部分中心可用，且无Medicare福利计划（Medicare Benefits Schedule, MBS）项目编码，仅限外部资助或研究场景使用，灵敏度接近95%。四维磁共振成像（four-dimensional magnetic resonance imaging, 4DMRI）为颈部多期增强MRI，研究场景中与[18F]FCH联合可进一步提升准确度，软组织对比分辨率高、无辐射，但在澳大利亚受限于可及性、成本与解读能力。
7.2 静脉采样
甲状旁腺静脉引流通路插管可用于定位PTH分泌来源，但该操作复杂且有创，仅用于影像学阴性或结果不明确的情况，需在甲状旁腺专科中心开展。
8 围手术期患者建议
术前需维持充足水化，无证据表明需限制日常推荐范围内的膳食钙摄入。补充维生素D不会加重PHPT，还可能减少术后低钙血症。中度（3.0–3.5 mmol/L）或重度（＞3.5 mmol/L）高钙血症患者通常需入院接受静脉补液、抗骨吸收药物及/或西那卡塞治疗，将钙水平调整至适合麻醉的范围。麻醉安全的确切阈值尚不明确，经验上血清白蛋白校正钙＜3.0 mmol/L通常无顾虑。术后24小时内需检测生化指标，确认PTH适当下降及血钙恢复正常。低钙血症可由甲状旁腺功能减退症或饥饿骨综合征导致。甲状旁腺功能减退症发生于多枚腺体被切除或术中血供受损时，常伴高磷血症、PTH降低或不适当正常，多为暂时性。饥饿骨综合征表现为钙大量向骨转移，特征是PTH正常或升高、血清磷与镁降低，危险因素包括高龄、术前PTH或钙水平极高、甲状旁腺腺瘤体积大、PHPT相关骨病、骨转换标志物升高及维生素D缺乏。两类情况均需补充钙（口服或静脉，依严重程度而定）与骨化三醇，饥饿骨综合征所需剂量更大。术前1周使用骨化三醇可能有益，但目前未被指南推荐。手术成功后的随访包括每年检测血清钙与维生素D，必要时检测PTH；术后1–2年复查DXA（含桡骨），后续治疗与监测依结果而定。目前证据不足以推荐对其他PHPT相关并发症进行监测。术后治愈通常定义为术后6个月血钙正常，无论PTH水平如何。血钙正常时无需继续监测PTH，因其可能因剩余正常甲状旁腺的钙敏感受体（calcium-sensing receptors, CaSRs）下调而持续升高。确认治愈后，若无PHPT遗传病因或持续骨质疏松等情况，长期随访可在初级保健开展。
9 基因检测人群选择
下一代测序技术的发展极大推动了甲状旁腺肿瘤发生遗传驱动因素的阐明。与甲状旁腺功能亢进症相关的基因变异可为体细胞或胚系变异，体细胞变异不指导治疗，目前未纳入临床实践。高达10%的PHPT病例存在遗传基础，但并非所有病例都能检出可识别的胚系基因变异；部分检出胚系变异者也可无家族史，可能为新生变异、亲属携带致病变异但未外显或漏诊。遗传性甲状旁腺功能亢进症的致病基因及对应综合征包括MEN1（MEN1综合征）、RET（2A型多发性内分泌腺瘤病[multiple endocrine neoplasia type 2A, MEN2A]）、CDKN1B（4型多发性内分泌腺瘤病[multiple endocrine neoplasia type 4, MEN4]）、CDC73（甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征）、CASR与GCM2（均导致家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症）。理想情况下应在术前识别胚系变异，因其可能改变手术方式。基因检测指征包括：早发型PHPT（40–45岁前发病）；多腺体PHPT（同步或异时出现，异时指甲状旁腺切除术后持续或复发性PHPT）；个人有其他PHPT易感基因相关表现（如垂体腺瘤、胃十二指肠或胰腺神经内分泌肿瘤、血管纤维瘤、胶原瘤、脂肪瘤，与MEN1相关）；家族史有PHPT和/或相关肿瘤；甲状旁腺癌、不典型甲状旁腺腺瘤，或典型甲状旁腺腺瘤伴副纤维瘤蛋白核免疫染色缺失。关于PHPT基因检测的实践指南可参考De Sousa等的文献。
10 持续性或复发性疾病的管理
持续性PHPT定义为甲状旁腺切除术后6个月内未达到血钙正常；复发性PHPT指术后6个月以上曾记录血钙正常，之后再次出现高钙血症。两种情况均需仔细重新评估，可能的解释包括：误诊FHH而非PHPT；手术切除了正常腺体，遗留异常腺体（如术前定位错误）；成功切除异常腺体，但遗留残余异常腺体（即同步多腺体病变）；成功切除异常腺体，但出现新的异常甲状旁腺组织（即异时多腺体病变或甲状旁腺功能亢进症结节病，一种罕见疾病，颈部与纵隔形成高功能甲状旁腺组织结节，通常发生在颈部手术后）。由于瘢痕形成，再次颈部手术并发症风险更高，因此术前定位检查更为重要，强烈建议由高手术量甲状旁腺外科医师实施。
11 非手术治疗
11.1 观察
无症状且无终末器官并发症的PHPT患者仅需观察。但仔细询问病史通常会发现潜在PHPT症状（如“脑雾”），因此多数患者仍会被转诊手术。监测频率为每3–12个月检测血清钙、PTH与维生素D（依高钙程度而定）；每1–2年（若结果正常可延长至5年）复查DXA，必要时行胸腰椎X线、椎体骨折评估或骨小梁评分；每年至少检测估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）与24小时尿钙排泄量（若24小时检测不可行可采用随机尿钙），每5年考虑肾脏影像学筛查结石与肾钙质沉着症；每年至少评估症状变化。长期随访通常由内分泌科医师负责，也可在初级保健开展，但需明确监测要求与再转诊指征。随访期间部分观察患者会逐渐出现手术指征。
11.2 药物治疗
符合手术指征但不适合或拒绝手术的患者，可启动西那卡塞或抗骨吸收药物治疗。锂剂相关PHPT因多腺体受累常见、术后复发率高，也建议药物治疗。生活方式建议包括维持正常维生素D水平（通常目标＞75 nmol/L）、充足膳食钙摄入（每日1000–1200 mg）与水化。西那卡塞为拟钙剂，是CaSR变构调节剂，可降低血清钙与PTH水平，但未显示对骨密度有影响，对肾脏并发症的影响也不明确。相反，阿仑膦酸盐或地舒单抗等抗骨吸收治疗可提升骨密度，但降钙作用不一致。唑来膦酸数据有限，预计作用相似。联合治疗是安全的选择。
11.3 甲状旁腺消融
微波、射频或酒精甲状旁腺消融为PHPT管理提供了新型微创途径，该技术已成功用于良性甲状腺结节，有限病例系列显示其在PHPT中前景良好，但目前因长期数据有限、并发症率相对手术更高，暂不被推荐。
12 正常血钙型PHPT
自2008年被首次描述以来，正常血钙型PHPT（normocalcaemic PHPT, NHPT）一直是临床难点，定义为血清白蛋白校正钙与离子钙均正常，伴PTH升高，且无维生素D缺乏、膳食钙摄入不足、钙吸收不良、高尿钙（如袢利尿剂）、肾功能损害（eGFR＜60 mL/min）或抗骨吸收药物等可识别的继发性甲状旁腺功能亢进症原因。由于血清钙存在自然波动，需重复测量3–6个月。流行病学研究受选择偏倚、NHPT定义不一、未能充分排除所有继发性甲状旁腺功能亢进症病因的限制。NHPT是否为真实疾病尚不明确，可能为PHPT的早期表现，观察数据显示少数患者会进展为高钙血症；也可能反映CaSR的基因多态性、未被识别的继发性甲状旁腺功能亢进症、抗骨吸收药物使用或单纯增龄。骨与肾脏并发症在NHPT中的存在与否报道不一，是否较普通人群更常见也不明确。在更清晰的流行病学与结局证据出现前，不建议在无血清钙异常的情况下常规检测PTH。若检出NHPT，应监测进展，通常不推荐手术转诊。
13 妊娠期PHPT的管理
妊娠期PHPT诊断较少见，但需警惕，因母亲（妊娠剧吐、肾结石、胰腺炎、脆性骨折、先兆子痫、子痫）与胎儿（宫内生长受限、羊水过多、早产、死产、新生儿手足搐搦）并发症风险均较高。PHPT症状可能与妊娠常见症状（如恶心）重叠。妊娠期生理性肾钙处理变化使PHPT与FHH的鉴别更具挑战，建议查找孕前钙水平并检测一级亲属血清钙，可结合孕周评估基因检测周转时间。监测首选离子钙，因妊娠期白蛋白水平会发生变化。妊娠期轻度PHPT（如离子钙高于正常上限0.12 mmol/L以内）可密切监测，但并发症风险倾向于选择手术治疗。如可行，建议在妊娠中期于具备内分泌科、产科、甲状旁腺外科与新生儿科专长的中心手术。首选颈部超声（无辐射），其他模态的胎儿与乳腺辐射暴露可在充分风险-获益讨论后，用于指导微创手术。妊娠期不推荐使用抗骨吸收治疗。西那卡塞可基于低质量证据（无明确妊娠危害）考虑使用。降钙素不通过胎盘，但长期使用会出现快速耐受，不适合长期控制高钙血症。PHPT活动期母亲的 offspring 需密切监测低钙血症。
14 结论
PHPT从症状型向无症状型的转变给恰当的患者管理带来了挑战。澳大利亚与新西兰立场声明为临床决策提供了实用框架，但若干领域仍需更高等级证据支持，如PHPT非典型表现的管理、NHPT的管理、术前定位影像的最优流程等。未来研究、临床与政策优先方向包括：澳大利亚人群（含原住民与托雷斯海峡岛民）的流行病学研究；深入理解PHPT非典型表现（如心血管疾病）及术后转归；优化定位影像流程（如[18F]FCH PET/CT是否可作为一线以提升准确度与成本效益）；建设甲状旁腺卓越中心，配备高手术量外科医师与流畅的诊断、围手术期护理路径；开展高质量NHPT自然史流行病学研究与治疗随机对照试验。
