综述：克服革兰氏阴性病原体中的LPS介导的耐药性：LL-37类似物及其计算设计策略的综述

摘要

革兰氏阴性细菌中抗菌素耐药性（AMR）的日益增加已成为一个严重的全球健康问题，这主要归因于其外膜中脂多糖（LPS）的结构和适应性特征。作为一道坚固的通透性屏障，LPS限制了多种抗菌剂的进入；此外，脂质A及相关化合物的化学构型的适应性改变增强了细菌对传统抗生素和宿主防御肽的耐药性。人类内源性抗菌肽LL-37因其强大的抗菌活性、对LPS的高亲和力、破坏膜的能力以及免疫调节功能而备受关注。然而，LL-37的直接治疗应用受到稳定性、毒性和成本相关挑战的限制。大量研究致力于开发结构多样的LL-37类似物以克服这些限制。通过合理的序列工程、截短、残基替换、环化和两亲性优化，研究人员旨在提高抗菌效果的同时最小化对宿主的毒性。本综述全面总结了LL-37类似物的分子多样性，并探讨了它们的结构-活性关系（SAR），重点关注电荷分布、螺旋度、疏水性、选择性和LPS结合效率。特别关注了为规避多重耐药革兰氏阴性病原体中LPS介导的耐药性而设计的类似物。此外，我们强调了计算技术的最新进展——如结构预测、分子对接、分子动力学（MD）模拟和人工智能辅助设计，这些技术有助于识别关键相互作用热点并加速肽的优化。还注意到一个之前未被发现的计算空白：九种具有临床相关性的LL-37类似物中有五种从未进行过分子动力学模拟研究，且没有一种类似物针对含有脂多糖的革兰氏阴性外膜模型进行过研究。这一空白限制了基于LL-37的设计策略对抗革兰氏阴性细菌的机制理解。最终，将分子多样性与计算工程相结合，为开发具有增强稳定性、安全性和疗效的下一代LL-37衍生疗法奠定了坚实的基础，以应对全球范围内的抗生素耐药性问题。为解决这些限制，我们提出了一种概念性的计算流程，包括序列生成、物理化学筛选、结构预测、分子对接和MD模拟，用于未来下一代LL-37类似物的开发。

图形摘要

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革兰氏阴性细菌中抗菌素耐药性（AMR）的日益增加已成为一个严重的全球健康问题，这主要归因于其外膜中脂多糖（LPS）的结构和适应性特征。作为一道坚固的通透性屏障，LPS限制了多种抗菌剂的进入；此外，脂质A及相关化合物的化学构型的适应性改变增强了细菌对传统抗生素和宿主防御肽的耐药性。人类内源性抗菌肽LL-37因其强大的抗菌活性、对LPS的高亲和力、破坏膜的能力以及免疫调节功能而备受关注。然而，LL-37的直接治疗应用受到稳定性、毒性和成本相关挑战的限制。大量研究致力于开发结构多样的LL-37类似物以克服这些限制。通过合理的序列工程、截短、残基替换、环化和两亲性优化，研究人员旨在提高抗菌效果的同时最小化对宿主的毒性。本综述全面总结了LL-37类似物的分子多样性，并探讨了它们的结构-活性关系（SAR），重点关注电荷分布、螺旋度、疏水性、选择性和LPS结合效率。特别关注了为规避多重耐药革兰氏阴性病原体中LPS介导的耐药性而设计的类似物。此外，我们强调了计算技术的最新进展——如结构预测、分子对接、分子动力学（MD）模拟和人工智能辅助设计，这些技术有助于识别关键相互作用热点并加速肽的优化。还注意到一个之前未被发现的计算空白：九种具有临床相关性的LL-37类似物中有五种从未进行过分子动力学模拟研究，且没有一种类似物针对含有脂多糖的革兰氏阴性外膜模型进行过研究。这一空白限制了基于LL-37的设计策略对抗革兰氏阴性细菌的机制理解。最终，将分子多样性与计算工程相结合，为开发具有增强稳定性、安全性和疗效的下一代LL-37衍生疗法奠定了坚实的基础，以应对全球范围内的抗生素耐药性问题。为解决这些限制，我们提出了一种概念性的计算流程，包括序列生成、物理化学筛选、结构预测、分子对接和MD模拟，用于未来下一代LL-37类似物的开发。

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