本综述提出了一个将三价铬（CrIII）在肥胖中的作用从单一的“超胰岛素中心”视角转向以线粒体能量感知、氧化还原稳态及炎症调控为核心的整合模型。肥胖现被公认为一种系统性紊乱，其特征为慢性低度炎症及代谢失调，驱动因素包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）活性受损、核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信号通路紊乱，以及核因子-κB（NF-κB）介导的代谢炎症。传统模型将CrIII视为胰岛素信号的直接增强剂，不足以解释其存在争议的必需性、多变的临床疗效及新出现的毒理学担忧。研究人员综合了机制学、毒理学及临床证据，重点阐述了ATP合酶–AMPK信号、Nrf2/HO-1激活、NF-κB抑制及经典胰岛素通路在肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病中的作用。实验数据表明，CrIII可能在线粒体内蓄积，部分抑制ATP合酶并激活AMPK，从而增强脂肪酸氧化并限制脂肪生成。同时，CrIII似乎能增强抗氧化防御并抑制炎症信号，间接改善胰岛素敏感性。部分临床试验报告了血糖及炎症标志物的适度改善，但其异质性主要与表型、剂型、剂量及疗程有关。研究人员提出，CrIII是能量–氧化还原–炎症轴的环境依赖性调节因子。目前的临床证据仍不足以验证这一机制框架；未来需要开展以生物标志物为导向、按表型分层设计的试验，以确定对这些通路的调节是否介导了临床获益。
引言
肥胖正日益被认为是一种复杂的系统性紊乱，其核心特征为线粒体功能障碍、细胞能量感知受损、氧化应激及慢性低度炎症，而非单纯的能量摄入过剩结果。这些相互关联的过程导致了肝脏、肌肉和脂肪组织等关键部位的代谢灵活性下降及胰岛素作用受损。AMP活化蛋白激酶（AMPK）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和核因子-κB（NF-κB）作为核心调控节点，协调着该网络中能量状态、氧化还原平衡及炎症信号的整合。在此背景下，三价铬（CrIII）历史上一直被作为胰岛素信号的调节因子进行研究。早期实验研究表明，铬补充剂可能增强胰岛素作用，包括调节IRS介导的PI3K/Akt信号传导及增加GLUT4表达，从而促进胰岛素敏感组织的葡萄糖摄取，尽管这些效应具有模型依赖性。铬生物学的历史解读主要基于生理应激和代谢控制受损的背景，而非普遍的代谢增强。Mertz和Anderson的开创性研究表明，CrIII补充剂的益处主要在代谢受扰的实验环境中最为明显，包括糖耐量受损、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、铬摄入不足或营养应激状态。在受控的低铬饮食中，铬补充剂改善了糖耐量受损受试者的葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素反应，而代谢健康的个体则表现出极小或无反应。同样，早期的糖尿病研究显示，葡萄糖耐量的改善主要出现在代谢受损的个体中，而非血糖正常的对照组。随后的综述进一步强调，铬应答表型通常与代谢紊乱状态相关，包括胰岛素抵抗、营养不良或应激相关的代谢功能障碍。这一历史框架与当代肥胖及心脏代谢研究高度相关，因为它表明铬不应被视为通用的胰岛素增敏剂或健康个体的必需营养素，而应被视为一种环境依赖性调节因子，其生物学效应主要在能量、氧化、炎症或代谢应激条件下显现。然而，这一框架在机制上仍不完整且在临床上存在争议。一个主要的局限性在于缺乏可靠的铬营养状况生物标志物，且在人类和动物物种中均缺乏明确界定的缺乏表型，这对其作为必需营养素的分类提出了挑战。虽然血清铬浓度常被用作铬营养摄入的替代指标，但它并不能可靠地反映组织储存或功能性铬活性，其与代谢损伤的相关性仍不确定。在此背景下，“铬状态”指的是对铬摄入量、组织可用性及功能性生物活性的综合评估，但目前尚无经过验证的生物标志物能够涵盖这些维度。北欧营养推荐2023版也支持这一观点，认为由于缺乏明确的必需性判定标准，现有证据不足以制定铬的膳食参考值。临床证据呈现出复杂且不统一的局面：尽管多项荟萃分析报告铬补充剂可显著改善血糖控制及血脂谱，但这些效应通常较为微弱且临床相关性不确定，而其他分析则得出不一致或无效的结果，反映了研究设计、人群、基线代谢状态、剂量、疗程及铬剂型方面的巨大异质性。然而，这种异质性并未支持任何特定的分子机制。虽然个体间差异被认为是影响因素之一，但这仍属推测；其他解释包括真实的生物学效应甚微，以及临床试验样本量小、异质性大及潜在偏倚等方法学局限性。总之，这些不确定性不仅对胰岛素中心模型提出了挑战，也对单一机制框架解释铬代谢效应的充分性提出了质疑。尽管实验研究表明铬可能与细胞能量感知及应激反应通路存在相互作用，但现有证据并不一致，无法支持明确的机制作用。近期一项研究将线粒体ATP合酶β亚基鉴定为CrIII的潜在分子靶点，提示铬与胰岛素信号通路之外的细胞能量代谢可能存在联系。在该模型中，对ATP合酶的调节可能改变AMP/ATP比值并激活AMPK——代谢稳态的关键调节因子。然而，应谨慎解读这一机制。相关证据主要来自体外和实验系统，且抑制ATP合酶所需的细胞内铬浓度在体内可能无法生理性达到。因此，虽然AMPK激活是一个合理的贡献因素，但其可能通过间接或替代途径发生，而非直接的ATP合酶抑制。与此同时，实验证据表明铬可能影响氧化还原和炎症通路。高脂饮食模型的研究显示，铬补充剂可增强Nrf2/HO-1信号传导，减弱NF-κB激活及脂质过氧化，提示其在调节氧化应激和炎症反应中的潜在作用。鉴于肥胖的特征是活性氧生成增加及持续的NF-κB激活，这些通路是将代谢功能障碍与炎症联系起来的关键靶点。本综述的创新之处在于将CrIII从少数已知的胰岛素增敏剂和微量元素载体重新定位为细胞应激和能量信号的多层次控制器。通过结合关于ATP合酶–AMPK串扰的新发现与Nrf2/HO-1激活和NF-κB抑制的既定数据，本研究提出了铬在肥胖状态下作用的整体系统级框架。这种“超越胰岛素”的范式不仅与现代代谢和线粒体生物学框架相一致，还为未来以生物标志物为导向的试验中铬的中间表型机制基础提供了可检验的假说，摒弃了陈旧的微量营养素范式。
A Mechanistic Roadmap: The Energy-Redox-Inflammation Triad
在肥胖背景下，提出的能量–氧化还原–炎症三联征提供了一个共同的机制框架，超越了以往仅从胰岛素角度的解释，将线粒体能量紊乱、抗氧化防御系统活性和核炎症转录优势结合在一起。CrIII并非靶向单一明确的通路，而是通过协调调节这些相互关联的模块来调节肥胖相关的生理过程。尽管以往研究通常将这些因素分开考虑，但越来越多的证据表明，这些因素之间的功能汇聚对于更好地理解铬在肥胖和心脏代谢疾病中的环境依赖性代谢作用更为关键。这种环境依赖性符合Mertz和Anderson的经典观察，即铬的应答在生理或代谢应激条件下最为明显，包括糖耐量受损、低铬摄入或营养失衡。在这方面，所提出的ATP合酶–AMPK/Nrf2/NF-κB框架在应激代谢状态中可能尤为重要，这类状态以线粒体功能障碍、氧化应激、炎症激活或胰岛素反应受损为特征，而非在代谢健康的系统中。在此框架内，三个相互关联的调节轴尤为重要：ATP合酶–AMPK信号作为细胞能量感知的决定因素，Nrf2/HO-1信号作为核心抗氧化和细胞保护通路，以及NF-κB作为代谢炎症的中枢介质。这些系统连接了线粒体功能障碍、氧化应激和慢性低度炎症——肥胖和胰岛素抵抗的标志。将铬生物学置于这一三联征中，有助于将讨论从狭隘的胰岛素中心模型向前推进，并为实验结果的情境化提供了更广泛的概念框架，同时承认这些通路的临床相关性尚未确立。
ATP Synthase–AMPK Cross-talk: Energy Sensing and Metabolic Switching
AMPK是主要的细胞能量感受器，当AMP/ATP比值在能量应激条件下升高时被激活。在肥胖及相关心脏代谢疾病中，AMPK活性通常在肝脏、骨骼肌、脂肪组织和心脏等代谢活跃组织中受到抑制，从而有利于新生脂肪生成、异位脂质沉积、线粒体功能障碍和炎症信号传导。铬生物学中一个尚未解决的主要问题是CrIII如何参与这一通路。一项近期机制研究将线粒体ATP合酶β亚基（ATP5B）确定为CrIII的潜在分子靶点，提示铬暴露可能通过调节细胞能量状态与AMPK激活相关联；然而，该机制的生理相关性和普适性仍不确定。从概念上讲，这类似于二甲双胍通过诱导轻度线粒体源性能量应激来激活AMPK，而非引起明显的线粒体毒性。因此，这一机制提示了一种胰岛素非依赖性的切入点，CrIII可能通过此途径影响肥胖中的代谢调节，而在肥胖中经典胰岛素信号传导往往受损。一旦被激活，AMPK会启动协调的代谢反应，对抗肥胖的多个标志性特征。在骨骼肌中，它通过GLUT4转位增强葡萄糖摄取，通过ACC磷酸化促进脂肪酸氧化，并改善线粒体生物合成和氧化能力。在肝脏中，AMPK通过调节CRTC2、SREBP-1c、ChREBP和HNF4α等调节因子抑制糖异生并限制脂肪生成，从而减少肝脏葡萄糖输出和脂肪变性，同时改善胰岛素敏感性。在脂肪组织中，它促进线粒体生物合成、脂肪酸氧化和棕色化产热程序，而AMPK缺乏则会导致肥胖和代谢功能障碍。实验证据表明，靶向ATP合酶的CrIII可增加AMPK磷酸化，改善葡萄糖代谢，并减轻高血糖诱导的肝细胞和糖尿病db/db小鼠的线粒体断裂；然而，这些发现主要来自实验模型，其全身生理相关性仍有待确定。某些铬化合物（如吡啶甲酸铬）可以激活AMPK，其代谢效应（包括改善GLUT4转位和葡萄糖摄取）似乎依赖于AMPK，这一点已通过siRNA介导的AMPK敲低实验得到证实。然而，这种效应并非在所有铬配合物中一致存在。在低聚甘露糖醛酸–CrIII体系中，观察到的活性很大程度上归因于配体而非铬本身：单独的CrCl3对PGC1α转录、ATGL表达或AMPK磷酸化无显著影响，而单独的配体仍具有生物活性，且部分研究中缺乏适当的无机铬对照。因此，将这些效应具体归因于铬的机制解释应持谨慎态度，尤其是在缺乏适当对照的情况下。
Nrf2/HO-1 Module: Antioxidant and Cytoprotective Responses
肥胖日益被认为是一种氧化还原失衡状态，以活性氧（ROS）过量产生、脂质过氧化和抗氧化防御受损为特征。这些异常导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织等部位的线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和炎症信号传导。在此背景下，Nrf2/HO-1轴代表了主要的适应性细胞保护系统之一。在基础状态下，Nrf2被Keap1隔离在胞质中并被靶向进行蛋白酶体降解。氧化或亲电应激会破坏这种相互作用，使Nrf2转位至细胞核并激活抗氧化反应元件（ARE）驱动的下游基因，编码HO-1、NQO1、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽相关酶及其他II相解毒蛋白。HO-1尤为重要，因为其在降解促氧化剂血红素的过程中生成胆绿素/胆红素和一氧化碳，赋予抗氧化、抗凋亡和抗炎效应，同时影响线粒体和炎症信号传导。实验证据表明，铬可能调节肥胖相关模型中的这一通路。在高脂饮食喂养的大鼠中，组氨酸铬显著增加了肝脏Nrf2和HO-1蛋白水平，同时降低了氧化应激标志物和脂质过氧化产物（包括4-羟基壬烯醛，4-HNE），并改善了葡萄糖和胰岛素指标。同样，吡啶甲酸铬和纳米颗粒铬与改善肝脏GSH/GSSG平衡、减少COX-2和LOX-1表达、减轻脂肪变性和炎症以及恢复Nrf2/NF-κB平衡相关。
Nf-κB Suppression: Attenuation of Inflammatory Transcription
慢性低度炎症是肥胖和高脂饮食暴露的一个决定性特征，NF-κB是其核心转录调节因子。其激活促进细胞因子产生、胰岛素抵抗和组织损伤，从而将代谢应激与器官病理调控联系起来。由于氧化应激和线粒体功能障碍是NF-κB的主要上游驱动因素，炎症控制与能量感知和氧化还原调节在机制上交织在一起。多种铬制剂被报道可在肥胖相关模型中减弱NF-κB信号传导。组氨酸铬可抑制高脂饮食诱导肥胖中肝脏等代谢相关组织的NF-κB p65核活性和下游炎症信号传导。其他铬制剂（包括铬–D-苯丙氨酸复合物）与降低TNF-α及改善炎症和组织学参数相关；然而，其对IL-6的影响不一致，且通常无统计学意义。这些观察结果表明铬可能减弱炎症转录，尽管这种效应在多大程度上反映了直接或间接作用，很可能取决于剂型和实验背景。铬相关代谢和抗炎效应的一个关键机制联系是AMPK。除了在底物代谢中的作用外，AMPK还通过去乙酰化依赖性和应激限制机制抑制NF-κB转录活性，从而将能量适应与炎症控制联系起来。同时，Nrf2激活减少了ROS驱动的炎症放大，进一步限制了NF-κB激活。因此，铬处理模型中炎症信号传导的抑制，最合理的解释是在更广泛的ATP合酶–AMPK–Nrf2网络内，而非作为一种孤立的抗炎作用。总体而言，现有数据支持这样一种模型：CrIII可能通过改善能量感知、增强抗氧化防御，从而继发性地限制NF-κB驱动的转录，来减轻肥胖相关的炎症。这种综合观点比狭隘的胰岛素中心解释更符合肥胖相关代谢功能障碍的复杂性，并有助于解释为什么铬的代谢和抗炎效应往往在机制上相互关联而非独立。重要的是，实验模型中使用的CrIII剂量和浓度（包括体外微摩尔范围及体内mg/kg体重水平）大大超过了标准培养基和实验室饮食中存在的基线水平，后者仅含有痕量铬。因此，观察到的代谢和抗炎效应应在超营养、剂量依赖的框架内解释，而非反映生理性铬暴露。
AMPK↔Nrf2 Cross-talk: Why Dual Activation Matters
AMPK和Nrf2之间新近描述的代谢轴作为一个相互连接的枢纽，监督着能量感知和氧化还原平衡。AMPK对Nrf2的激活既可以通过磷酸化介导的核进入直接发生，也可以通过抑制GSK3间接发生，后者原本会靶向Nrf2进行降解。此外，AMPK通过负调控转录抑制因子Bach1及减少内质网应激，上调部分Nrf2靶基因的转录（包括HO-1）。反过来，Nrf2调控的氧化应激程序纠正线粒体氧化还原及NADPH和谷胱甘肽池，从源头限制ROS生成，同时保持AMPK敏感性，并抑制NF-κB介导的炎症信号传导。炎症模型揭示的功能性串扰表明，像小檗碱这样的AMPK激活剂需要完整的Nrf2信号通路才能完全抑制氧化应激和炎症基因表达。在这种“超越胰岛素”的铬模型中，双向AMPK↔Nrf2串扰也具有高度相关性。由线粒体ATP合酶破坏引发的CrIII诱导的AMPK激活，可能随后增强Nrf2/HO-1信号传导，而后者又通过Nrf2依赖的氧化还原平衡作为AMPK反应和NF-κB失活的反馈调节因子。这种能量感知和抗氧化防御的协调调节在肥胖中尤为相关，因为脂质过载、线粒体应激和慢性炎症共同破坏了代谢灵活性。总之，现有证据将CrIII描绘成一种氧化还原–能量串扰的环境依赖性调节因子，能够通过Nrf2/HO-1轴重新校准氧化应激和炎症的基调，同时与AMPK介导的代谢控制相互作用。CrIII并非仅仅作为胰岛素的辅助因子，而是可能重置相互关联的红氧和能量感知网络的设定点，从而为其在肥胖和其他心脏代谢疾病中的多效性作用提供机制基础。
Chromium(III) and Inflammatory Tone: Restraining NF-κB in Obesity
NF-κB as A Driver of Metaflammation
肥胖现被广泛认为是一种被称为“代谢炎症”的慢性低度炎症状态，其在机制上将营养过剩与胰岛素抵抗、组织重塑和心脏代谢疾病联系起来。在这一过程的中心是NF-κB，它是一个将多种代谢应激信号整合为持续促炎基因表达程序的主转录调节因子。在白色脂肪组织、肝脏和骨骼肌等代谢活跃组织中，NF-κB的激活并非由单一的上游刺激驱动，而是由多种应激源的汇聚所驱动，包括饱和脂肪酸诱导的脂毒性、氧化应激、内毒素暴露和内质网（ER）应激。内质网应激通过PERK、IRE1和ATF6信号通路进一步放大NF-κB信号传导，并与JNK和p38 MAPK等应激激酶协同增强炎症基因转录。持续的NF-κB激活通过多种协调机制破坏胰岛素信号传导。它通过IKKβ和JNK促进胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化，损害下游PI3K/Akt信号传导，并减少外周组织中GLUT4介导的葡萄糖摄取。同时，NF-κB诱导胰岛素信号传导的负调节因子，包括细胞因子信号抑制因子-3（SOCS3）和蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），进一步削弱胰岛素受体功能。此外，NF-κB激活增强脂肪生成并促进脂毒性应激，进一步损害胰岛素作用。这些过程共同导致胰岛素敏感性降低、肝脏葡萄糖生成增加以及骨骼肌和脂肪组织葡萄糖摄取减少。重要的是，NF-κB信号传导在放大代谢炎症的组织特异性免疫代谢回路中发挥作用。在脂肪组织中，NF-κB激活促进趋化因子（如MCP-1）的表达，促进巨噬细胞募集并极化为促炎性M1表型，从而维持细胞因子产生和局部炎症。在肝脏中，即使是适度的NF-κB激活也足以通过增加IL-6、TNF-α和急性期蛋白（如C反应蛋白）来诱导局部和全身性胰岛素抵抗。在骨骼肌中，脂质过载和暴露于饱和脂肪酸会激活IKKβ/NF-κB信号传导，损害胰岛素刺激的葡萄糖摄取，并导致全身性代谢功能障碍。肥胖相关代谢炎症的一个决定性特征是存在强化反馈环路。NF-κB激活下游产生的促炎细胞因子、游离脂肪酸和活性氧进一步刺激上游信号通路，包括Toll样受体4（TLR4）和内质网应激反应，从而以维持NF-κB激活的方式形成前馈循环。此外，新出现的证据表明，非经典调节因子（如REDD1）可以不依赖经典IKK信号激活NF-κB，进一步加强炎症信号传导和代谢功能障碍。系统生物学和多组学分析一致将NF-κB确定为胰岛素抵抗炎症网络的核心枢纽，强调了其在代谢组织中的整合作用。在此框架下，三价铬的潜在作用更恰当地解释为不是直接的胰岛素增敏剂，而是炎症基调的环境依赖性调节因子。通过影响氧化还原平衡、细胞应激反应或上游信号通路，CrIII理论上可以减弱NF-κB激活，从而间接改善代谢功能。然而，现有证据具有异质性，并未一致证明铬在实验和临床研究中具有稳健或有临床意义的抗炎效应。因此，虽然调节NF-κB轴代表了一条合理的机制通路，但应将其视为更广泛的、环境依赖性的代谢调节网络的一部分，而非单一的解释机制，且仅在CrIII确实具有有意义的生物学效应的范围内考虑。
How CrIII may suppress NF-κB: Indirect but convergent mechanisms
目前尚未确凿证明
