综述：乳腺癌幸存者非药物睡眠管理：随机对照试验系统评价与荟萃分析证据

目的：乳腺癌是全球女性中诊断最常见的癌症。尽管筛查与治疗进展提升了生存率，但大量幸存者仍受慢性睡眠障碍困扰，生活质量受损。本研究旨在综合评估针对乳腺癌幸存者睡眠问题的非药物干预随机对照试验证据。方法：研究人员遵循PRISMA指南，系统检索PubMed、EMBASE、Scopus及Web of Science建库至2024年12月的文献，初筛获得89项合格研究，其中73项符合预设标准纳入荟萃分析。结果：心理社会干预可显著改善睡眠质量（标准化均数差[SMD]＝−1.12；95%置信区间[CI]：−1.57，−0.68）；物理疗法如针灸显示中等获益（SMD＝−0.86；95%CI：−1.32，−0.41）；身体活动干预效应极小（SMD＝−0.20；95%CI：−0.39，0.00）。此外，心理社会干预可显著降低失眠症状（SMD＝−0.82；95%CI：−1.09，−0.55）。结论：非药物干预，尤其是心理社会策略，可有效改善乳腺癌幸存者睡眠质量并减轻失眠，支持将其纳入个体化支持性照护计划，整合至全面的生存期和长期随访项目中。

1. 1.
   引言
   乳腺癌占所有癌症诊断的八分之一，是全球女性最常见癌症及癌症相关死亡的首要原因。世界卫生组织（WHO）估计每年新增230万例乳腺癌病例，且到2040年无论发展中国家还是发达国家都将增长超过40%。随着公众意识提升、早期筛查普及及有效治疗的应用，乳腺癌生存率持续改善，但幸存者在诊断及强化治疗后常面临持续的身体、情绪与认知症状，包括疲劳、恶心呕吐、睡眠障碍、排便改变、味觉变化、抑郁与疼痛，这些症状可延续至治疗结束后多年，严重影响生活质量。睡眠障碍是乳腺癌患者与幸存者的突出症状，不仅出现在诊断与治疗阶段，甚至在治疗后长达5年内持续存在，是引发痛苦的主要风险因素，可导致发病率升高、生活质量下降及功能表现受损，还会干扰患者对疾病的整体适应、就医行为及健康相关生活方式。睡眠障碍存在性别差异，女性失眠发生率约为男性的1.41倍，且与更高症状负担及更差结局相关。近期证据表明，全球乳腺癌幸存者睡眠障碍患病率达62%，疼痛、抑郁症状、潮热、疲劳、非白种人种族及绝经状态均可增加其发生风险。与睡眠障碍的一般人群相似，乳腺癌患者常同时采用药物与非药物措施应对睡眠问题。急性期药物治疗是最常用选择，但可能加重其他症状或引发日间嗜睡、药物依赖与耐受、认知功能下降及不良事件风险增加等问题。相比之下，非药物干预可减少长期用药相关的潜在不良结局，成为更优选择。既往证据显示，标准运动康复、信息提供、心理教育与症状筛查、认知行为疗法（CBT）、睡眠卫生教育及其他方式（如表达性治疗、表达性书写、疗愈性抚触、自生训练、按摩、肌肉放松、正念减压疗法[MBSR]、瑜伽、针灸、芳香疗法、音乐治疗、催眠治疗及引导想象）均可有效减轻癌症患者睡眠障碍。尽管非药物干预被推荐为缓解癌症相关睡眠问题的首选，但不同类型干预各有优劣，目前尚缺乏充分证据明确哪种干预效果最优。因此，亟需开展系统评价与荟萃分析，为非药物干预改善乳腺癌患者睡眠质量提供清晰证据，指导制定靶向干预与个体化照护计划，验证非药物干预对管理乳腺癌患者睡眠障碍的获益。
2. 2.
   方法
   本研究为系统评价与荟萃分析，严格遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，研究方案已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO；注册号CRD42024491702）完成注册。
   2.1 检索策略与研究筛选
   研究人员系统检索PubMed、EMBASE、Scopus及Web of Science建库至2024年12月的文献，各数据库完整检索词与策略见补充表S1，同时人工查阅相关研究及综述参考文献以获取更多合格文献。纳入标准依据PICOS框架制定：研究对象为年龄≥18岁女性乳腺癌患者；干预措施为针对睡眠障碍的任何非药物策略，包括饮食疗法、物理疗法、心理社会干预、身体活动、自我照护、光照疗法、联合方案及相关策略；对照组为常规照护、等待名单对照、假干预或安慰剂条件；结局指标为睡眠质量、失眠及睡眠相关障碍；仅纳入英文发表的随机对照试验（RCT）。由两名独立研究人员完成标题与摘要初筛，再对潜在相关文献进行全文评估，分歧通过讨论或咨询第三位研究人员解决。
   2.2 质量评价与数据提取
   采用Cochrane偏倚风险2.0工具（RoB 2.0）评估方法学质量。由两名研究人员使用标准化表格独立提取数据，内容包括研究特征、人群信息、样本量、干预与对照设置、结局指标及统计估计值。
   2.3 统计分析
   研究人员提取各组基线及干预后结局评分（睡眠质量、失眠、睡眠障碍）的均值与标准差（SD），计算均值变化及对应SD，采用随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）。通过Q检验与I²统计量评估研究间异质性。研究数量≥10时，通过漏斗图视觉检查、Egger回归不对称检验及Begg调整秩相关检验评估发表偏倚；研究数量＜10时不进行发表偏倚评估。采用留一法开展敏感性分析。所有荟萃分析使用Stata 17软件完成。
3. 3.
   结果
   3.1 文献检索与研究特征
   数据库检索共获得772条记录，去重后剩余552篇进行初筛，经标题与摘要排除453篇（无对照组n＝9、人群不符n＝145、干预不当n＝8、非随机设计n＝49、结局无关n＝103、非原创文章n＝64、RCT二次分析n＝22、方案/试点/可行性研究n＝52、无法获取全文n＝1），随后对99篇全文进行资格评估，排除10篇因数据不足，最终89项研究纳入系统评价，73项符合标准进入荟萃分析，筛选流程详见PRISMA流程图（图1）。纳入研究发表于2005年至2024年，覆盖21个国家，以美国（n＝26；29%）与中国（n＝22；25%）最多，其次为伊朗与澳大利亚（各n＝5；6%）、德国（n＝4；4%），样本量为16～363例。纳入研究涵盖多种非药物干预：心理社会干预包括CBT、MBSR、心理治疗、催眠、压力管理、灵性干预、藏音冥想及正念觉知练习；物理疗法主要为针灸与按压；身体活动干预包括瑜伽、太极、有氧运动、步行项目、气功、普拉提、抗阻训练及舞动治疗；其他干预包括生活方式调整、音乐治疗、加压治疗及结合运动、饮食或按压的联合干预。睡眠结局主要使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、失眠严重指数量表（ISI）及患者报告结局测量信息系统（PROMIS）评估，评估时间为干预后立即及1～6个月随访。多数对照组接受常规照护、教育材料或等待名单管理。RoB 2.0评估显示整体方法学质量较高，但部分研究因盲法与选择性结局报告存在一定偏倚风险。
   3.2 干预后结果
   荟萃分析显示，非药物干预可显著改善乳腺癌幸存者睡眠结局（表1）。各类干预中，心理社会干预在干预后立即改善睡眠质量的效果最大，合并效应量为大效应（SMD＝−1.12，95%CI：−1.57，−0.68，p＜0.00），但存在显著异质性（I²＝95.52%），提示干预方案、参与者特征与方法学设计差异较大，未检测到显著发表偏倚或小研究效应。亚组分析显示，CBT对睡眠质量的改善为中等至大效应（SMD＝−0.67，95%CI：−0.90，−0.45，I²＝45.12%），异质性中等，效应稳定且跨研究一致性较好；非CBT心理干预的合并效应量更大（SMD＝−1.27，95%CI：−1.90，−0.64），但异质性极高（I²＝96.55%），亚组差异无统计学意义（p＝0.08），提示非CBT干预的表面优势无统计学支持，CBT结果更具稳健性与推广性。针对失眠严重程度，CBT在所有干预中获益最强，合并效应量大且具有临床意义（SMD＝−1.09，95%CI：−1.34，−0.84，I²＝34.57%），跨研究一致性良好；其他干预效应量较小（SMD＝−0.65，95%CI：−0.99，−0.30）且异质性显著更高（I²＝79.99%），亚组差异有统计学意义（p＝0.04），证实CBT在减轻失眠症状方面优于替代干预。物理疗法（如针灸、按压）可中度改善睡眠质量（SMD＝−0.86，95%CI：−1.32，−0.41，I²＝86.07%），虽观察到发表偏倚迹象，但无小研究效应；身体活动干预效应小且处于临界显著水平（SMD＝−0.20，95%CI：−0.39，0.00，I²＝78.46%）。自我照护策略（如生活方式干预）对睡眠结局的改善为中等但统计不确定性较高（SMD＝−0.57，95%CI：−1.33，0.19，I²＝90.70%）；混合或其他干预结果变异大，异质性极高（SMD＝−0.87，95%CI：−2.08，0.34，I²＝97.16%）。失眠症状方面，心理社会干预再次显示中等至大获益（SMD＝−0.82，95%CI：−1.09，−0.55，I²＝79.39%，p＜0.001）；身体活动干预结果高度不一致，置信区间极宽（SMD＝−0.79，95%CI：−3.88，2.31，I²＝98.52%）；混合干预对失眠症状仅有小幅但显著的改善（SMD＝−0.30，95%CI：−0.52，−0.08，I²＝54.21%）。睡眠障碍相关证据有限：心理社会干预未显示显著效应（SMD＝−0.54，95%CI：−1.55，0.48，I²＝90.94%），身体活动干预影响极小（SMD＝−0.09，95%CI：−0.35，0.18，I²＝0.00%）。上述结果凸显非药物策略，尤其是心理社会策略，改善乳腺癌幸存者睡眠相关结局的潜力。
   3.3 随访结果
   干预后1、3、6个月的随访分析显示，心理社会干预对睡眠质量的积极效应总体可维持，但效应量随时间下降（表2）。干预后1个月效应小且无统计学意义（SMD＝−0.41，95%CI：−0.89，0.07，I²＝80.04%）；3个月时获益略有上升且有统计学意义（SMD＝−0.50，95%CI：−0.91，−0.10，I²＝83.68%）；6个月时效应持续但更小（SMD＝−0.29，95%CI：−0.49，−0.10，I²＝29.86%）。相比之下，身体活动干预的持续效应极小：1个月时无显著获益（SMD＝0.13，95%CI：−0.1，0.39），3个月时出现小但有统计学意义的效应（SMD＝−0.15，95%CI：−0.28，−0.03），但未持续到6个月（SMD＝−0.11，95%CI：−0.60，0.38）。失眠方面，心理社会干预的长期获益有限：3个月时效应小且不显著（SMD＝−0.39，95%CI：−1.13，0.34，I²＝92.88%），6个月时进一步下降（SMD＝−0.33，95%CI：−1.10，0.44，I²＝93.50%），提示缓解失眠症状的持久性较弱。
   3.4 偏倚风险
   采用Cochrane RoB 2.0工具对纳入研究的五个领域偏倚风险分布进行评估（图2）。总体而言，相当比例的研究被判定为高偏倚风险，最高风险集中在偏离预定干预与结局测量领域；随机化过程、缺失结局数据及报告结果选择领域的偏倚风险多为低或存在部分担忧。这提示解读合并估计值时应谨慎，因为潜在方法学偏倚可能影响研究结果。
4. 4.
   讨论
   本系统评价与荟萃分析综合了乳腺癌幸存者睡眠管理非药物干预的有效性证据。总体结果表明，心理社会策略、物理疗法及身体活动干预等非药物手段可改善睡眠相关结局，其中心理社会干预在干预后立即改善睡眠质量的效果最为显著。本荟萃分析结果显示，基于CBT的干预可有效改善睡眠质量并减轻失眠严重程度，不仅疗效确切，且相比许多其他心理干预具有更高的一致性与可靠性。因此，失眠认知行为疗法（CBT-I）作为临床失眠治疗的金标准，可被视作管理失眠与睡眠障碍的最具循证依据且有效的策略之一。然而，由于纳入研究的方法学局限，对这些发现的解读应持谨慎态度。许多研究被评定为高偏倚风险，尤其在结局测量领域。这是CBT-I、瑜伽等行为干预的常见挑战——参与者盲法与严格干预实施控制往往不可行，因此研究易受期望效应与社会期望偏倚影响，可能导致自我报告的睡眠改善被高估，这也是该领域RCT常被判定为高偏倚风险的重要原因，尤其体现在结局测量与干预依从性方面。睡眠管理是乳腺癌幸存者面临的主要关切与五大长期挑战之一，睡眠问题贯穿诊断前后与治疗全程。随着乳腺癌发病率上升、死亡率下降，未来将有更多幸存者面临睡眠问题。影响其睡眠的因素多样，包括诊断与治疗带来的身心变化，以及年龄、身体活动水平、疼痛、潮热、夜间盗汗、药物使用、焦虑与抑郁等。乳腺癌可在多方面显著影响患者心理健康：确诊初期常伴随巨大压力、死亡恐惧及化疗、放疗、手术等治疗带来的症状应对挑战，还包括人际关系改变（如身体意象、性健康与工作生活平衡变化）。许多患者在治疗结束后仍面临持续性改变，可能引发抑郁与身份认同转变；对癌症复发或进展的持续恐惧也会导致焦虑加剧。乳腺癌患者最常见的心理健康问题包括适应障碍、抑郁、焦虑障碍及失眠等症状相关问题。尽管系统评价与荟萃分析证据显示，非药物干预不存在药物治疗的相关风险（如日间嗜睡、药物依赖、耐受、认知功能下降及跌倒等不良事件风险增加），但其实施仍面临多重挑战与局限。心理社会干预虽对乳腺癌患者睡眠问题效果最优，但通常耗时较长，需要合格从业者于专业场景实施，起效较慢且实施要求较高，导致部分患者更倾向于选择药物。此外，许多患者不重视心理社会福祉，心理干预接受度较低，使得此类干预成本高昂，居家应用可行性低。针灸等有创疗法因可能存在出血、疼痛、感染及脏器或神经组织损伤等不良反应，需要专业人员监管。身体活动类干预对体能要求较高，若强度与时长管理不当，可能加重癌症相关疲劳，限制患者参与与依从性。关于身体活动干预效应量较小的结果也应谨慎解读：许多纳入的运动试验并非以睡眠改善为主要目标，睡眠仅为更广泛康复或支持性照护项目的次要结局，这类非针对失眠设计的干预可能缺乏产生临床意义睡眠改善所需的行为与生理特异性。此外，运动剂量（强度、频率、时长）差异较大，加之癌症相关疲劳患者的依从性挑战，也可能导致观察到的效应有限。这表明，针对睡眠管理的运动干预可能需要更具靶向性的设计与合适的剂量以实现最佳疗效。本综述主要反映主观感知的睡眠改善，使用PSQI、ISI等自我报告工具评估，而非睡眠生理恢复的客观指标。一项主要局限是缺乏多导睡眠图或体动仪等客观睡眠评估来验证这些报告结局，因此尚不清楚观察到的改善是代表真实的睡眠生理改变，还是参与者睡眠质量感知的变化。此外，乳腺癌患者常见的焦虑可能进一步影响睡眠感知，焦虑与睡眠状态感知错误相关，即个体尽管客观证据显示睡眠时长与结构相对正常，仍感知自身睡眠不足或紊乱。另一个重要考量因素是乳腺癌幸存者失眠的生物学背景：大部分患者接受内分泌治疗（如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂），可能通过抑制雌激素及诱发潮热、夜间盗汗等血管舒缩症状（发生率达80%～90%）导致失眠，还可能扰乱昼夜节律，并引起疲劳、关节痛与焦虑，进一步损害睡眠质量，尤其是在治疗早期。这些治疗相关机制与原发失眠的机制存在显著差异，但许多纳入研究未按内分泌治疗状态或治疗诱导绝经情况进行分层，限制了判断何种干预对特定亚群最有效。未来研究应纳入这些临床变量，以提供更具个性化与临床意义的建议。此外，干预效应的时间模式值得关注：尽管短期睡眠结局改善较常见，但随访结果显示干预疗效倾向于随时间衰减，尤其是干预后6个月，提示若无持续强化或支持，非药物干预的获益可能无法维持。因此，维持策略（如强化课程或将干预整合至长期行为习惯）可能是保留长期治疗获益的必要条件。本研究也存在若干局限：首先，尽管采用了严格的纳入与排除标准以减少异质性，但研究间在样本特征、干预类型及乳腺癌分期方面仍存在显著差异，环境、心理与共病因素可能影响了观察结局。其次，尽管许多研究报告干预后短期睡眠结局改善，但评估长期效应的研究极少，限制了对治疗获益可持续性的结论。第三，不同非药物疗法的干预时长及睡眠结局评估工具差异较大，缺乏标准化评估工具可能引入测量偏倚，并导致癌症相关睡眠障碍干预有效性估计的异质性增加。此外，本综述主要依赖主观睡眠测量，客观评估应用有限，因此尚无法确定报告的改善是否反映真实的睡眠生理变化。最后，纳入人群的异质性较高，既包括正在接受治疗的患者，也包括长期幸存者，失眠机制在不同阶段可能不同——活动期主要受疼痛、皮质类固醇使用等因素驱动，而幸存期则更多受复发恐惧、条件性觉醒等心理因素主导。缺乏按治疗阶段的分层分析限制了研究结果的推广性与可解释性。未来研究应优先考虑设计良好的RCT，扩大样本量，采用标准化结局指标、客观睡眠评估及更长随访周期，以更好评价非药物干预对乳腺癌患者睡眠障碍的有效性、安全性与持久性。
5. 5.
   结论
   本系统评价与荟萃分析提供了令人鼓舞的证据，支持多种非药物干预（尤其是心理社会策略、物理疗法及身体活动干预）可改善乳腺癌幸存者睡眠结局。研究结果凸显了此类干预应对睡眠障碍的潜力，而睡眠障碍是影响幸存者总体生活质量的重要因素。总体而言，综合证据表明非药物干预可改善该人群的睡眠相关结局。然而，由于研究间存在显著异质性，对合并结果（尤其是心理社会干预结果）的解读应持谨慎态度。干预特征、结局指标、患者人群及方法学质量的差异可能影响了观察效应。尽管存在这些局限，研究结果仍支持将循证非药物策略纳入生存照护，并强调该领域需要进一步开展高质量、标准化及纵向研究。