线粒体鞭毛样延伸结构（MitoFLARE）的功能障碍会引发败血症中的STING介导的免疫失调

摘要

败血症是一种由感染引发的免疫失调综合征，其特征是由于免疫失衡导致宿主自我损伤。本研究重点关注败血症期间宿主细胞中线粒体共生功能的动态变化，并系统地探讨了线粒体通信模式的失调以及线粒体DNA（mtDNA）释放与免疫失调之间的内在联系。我们发现，在LPS（脂多糖）治疗的早期阶段，线粒体会通过伸出类似鞭毛的延伸结构（称为mitoFLARE）进行主动重塑。这些结构属于纳米管，通过糖基化的TRAK1与FHL2结合来驱动肌动蛋白网络的形成，从而使线粒体通信方式从直接融合转变为纳米管介导的运输。这有助于在LPS治疗期间维持线粒体内膜内的动态物质交换。然而，随着炎症的进展，线粒体质量控制功能的下降会破坏MICOS-SAM复合体，破坏内外膜之间的锚定作用，并抑制mitoFLARE的功能。所有这些因素最终都会增强内质网与线粒体之间的接触，导致线粒体外膜破裂，使mtDNA释放到细胞质中，激活cGAS-STING信号通路，进一步引发免疫失调和炎症反应，最终导致程序性细胞死亡和器官功能障碍。本研究阐明了失调的线粒体-宿主共生关系在败血症进展中的关键作用，为理解败血症相关免疫失衡的机制提供了重要见解，为靶向治疗的发展奠定了理论基础。