近期基于血压（BP）纵向数据的研究，推动了对血管老化表型中性别差异的认识迅速演进。研究人员总结了女性与男性在整个生命历程中的不同血压轨迹，并归纳了不断累积的证据：外源性应激源的作用与内源性因素共同存在时，对女性血压轨迹的影响程度大于男性。
Introduction
心血管疾病（CVD）在女性与男性中的临床表现常存在差异，且这种差异通常随增龄而更加明显。此类随年龄增强的性别差异可见于多种心肌功能障碍，尤其是射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）；在平均年龄为70–80岁的老年患者队列中，HFpEF呈现女性占优势的分布特征。值得注意的是，即使在健康个体中，50岁以上女性在生理盐水容量负荷后，其心脏充盈压升高幅度也较50岁以下女性及各年龄段男性更为陡峭。相关研究一直致力于识别这些性别差异的基础因素，以便针对不同性别优化心血管疾病的治疗与预防。现有综合证据表明，此类差异很可能源于解剖结构与生理功能的内在不同，以及对心血管应激源的急性、慢性和累积反应差异。随着实验研究、临床研究及纵向队列研究的持续积累，特别是对血压（BP）这一可广泛获取且可粗略反映大动脉全身血管完整性的指标的长期追踪，对心血管系统衰老过程中性别差异的认识正在快速发展。本文聚焦血压，综述内源性因素——即不可改变的遗传因素与内在激素因素——以及外源性因素——即可改变的代谢暴露与环境应激源——如何在生命历程中对女性与男性的血压轨迹及心血管疾病结局产生不同影响。
A brief overview of life course blood pressure trajectories
过去一个世纪中，普通人群中血压升高作为血管危险表型的认识显著深化。某些遗传因素可在生命早期增加高血压风险，但环境因素更可能在整个生命历程中以累积方式对血压升高产生更大影响。相关结论得到国际盐、其他因素与血压合作研究（INTERSALT study）的支持：在巴西未经现代化同化的土著人群中，由于缺乏工业化社会常见的血管危险因素，如高盐摄入，血压在一生中可保持相对稳定。英国生物样本库（UK Biobank）数据进一步显示，较健康的生活方式特征，如均衡饮食、限制饮酒、较低尿钠排泄、较低体质指数（BMI）及较高体力活动水平，无论遗传风险如何，均与中年期较低血压密切相关。因此，目前普遍认为高血压来源于遗传易感性与环境因素之间的复杂相互作用。
对多个基于人群队列、按年龄分层的血压数据进行再分析和交叉比较后，现已明确：持续性血压升高并非正常健康衰老的必然特征。与此同时，在正常生理状态下，女性在青春期及青年期的收缩压健康范围通常比男性低最多约10 mmHg。进一步的纵向研究指出，在常见外源性暴露背景下，女性与年龄相关的血压升高往往开始更早、上升斜率更陡。造成这种性别差异的原因尚未完全阐明。除女性血管管径相对较小这一内在解剖差异外，衰老过程中还可能存在多种内源性与外源性因素的性别特异性交互作用。
Endogenous determinants of sex differences in BP trajectories
遗传因素与内在激素差异属于内源性因素，不仅决定健康状态下血压正常范围的性别差异，也影响整个生命历程中预期血压水平的性别分化。首先，X染色体上某些关键基因的双剂量表达，如血管紧张素转化酶2（ACE2）和血管紧张素受体2型（ATR2），被认为可使女性肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性偏向血管减压表型，而男性单剂量表达则可能更偏向血管加压表型。相应地，Y染色体上的某些位点或变异，如性别决定区Y（SRY）或HindIII变异，可能通过与醛固酮合酶基因细胞色素P450家族11亚家族B成员2（CYP11B2）相互作用，驱动交感神经活性与RAAS张力升高，从而促成男性较高血压水平。
血压性别差异并不只受性染色体变异影响。全基因组关联研究显示，常染色体变异同样存在性别特异性的血压表型关联。特定常染色体基因变异可在女性中较男性更明显地升高血压，例如血管紧张素受体1型（ATR1）和β
1肾上腺素能受体（ADRB1）；另一些变异则在绝经前女性中的影响强于绝经后女性，例如雌激素受体2（ESR2）。除这些特定实例外，在混合性别全基因组关联研究中发现的数百种与血压性状相关的基因变异，也被证实与某些高血压表型存在性别特异性关系。
许多性别特异性的血压升高遗传决定因素，可能与生命历程中激素激活模式的性别差异有关。大量研究聚焦青春期、月经周期和绝经，显示女性生殖激素对血压调控具有显著影响。青春期前两性生理血压水平大致相近，随后在女孩围青春期雌激素、孕激素、生长激素、胰岛素样生长因子-1和胰岛素水平升高的背景下，血压轨迹开始出现分化。其中，雌二醇可增强β肾上腺素能受体活性并促进内皮介导的血管舒张，从而降低血压；雌激素还可能抑制血管平滑肌细胞增殖和新生内膜形成，有助于维持动脉顺应性。孕激素则通过与盐皮质激素竞争产生利钠和降压效应。总体而言，雌激素与孕激素对女性血压具有时间依赖性和情境依赖性的降低作用，而这种效应在接近绝经时逐渐减弱。与雌激素的保护作用相对，雄激素，尤其是睾酮，通常被认为不利于维持正常血压。其潜在机制尚不清楚，可能涉及RAAS激活、肾功能损害或肠道微生物群不良通路。值得注意的是，男性低雄激素水平以及女性高雄激素水平——如多囊卵巢综合征（PCOS）——均与肥胖、血压升高及心血管疾病风险增加相关。
尽管人类研究中关于性别特异性基因变异与激素信号通路如何影响血压轨迹的证据仍在发展，但已有越来越多数据表明，妊娠期高血压疾病（HDP）和PCOS等疾病的遗传决定因素，与女性终生高血压风险升高相关。类似地，遗传上易发生早发绝经的特征，也与日后高血压风险增加有关，这与雌激素和孕激素撤退状态下持续观察到的现象一致。尽管当今女性和男性在衰老过程中常见的血压变化模式常被视为“可接受”，研究界对为何部分而非全部个体会出现更快速的终生血压升高，且这一现象在女性中更为突出，仍缺乏充分解释。因此，研究重点日益转向外源性因素，以及这些因素如何叠加并可能与遗传和激素因素相互作用，进而形成与年龄相关的性别差异性血压轨迹。
Exogenous determinants of sex differences in BP trajectories
与通常难以改变或仅能有限改变的内源性因素不同，外源性因素主要指在生命历程中至少具有一定可塑性的暴露与特征。此类因素包括肥胖、糖尿病和血脂异常等心脏代谢危险特征，也包括饮食模式、吸烟、心理社会应激、毒物及污染物等生活方式与环境因素。一级预防研究早已证实，某些代谢暴露可增加血管风险，并表现为血压升高或明确高血压。本文综述的证据显示，女性对代谢应激暴露的血压反应往往较男性更为显著。例如，临床及人群研究发现，体质指数（BMI）升高与女性更陡峭的血压上升相关；2型糖尿病与更高血压水平相关；烟草制品使用，包括电子烟，也与女性高血压风险增加更为密切。既往一项纳入4个大型社区队列、超过30,000名成年人的纵向研究，随访长达40年，结果显示，高心脏代谢危险因素负荷——包括肥胖、糖尿病、血脂异常和吸烟——与女性更显著的血压升高及更大的总体血压负荷相关。近期另一项队列研究还提示，饮酒停止和开始对血压的影响也可能存在性别差异。
内源性因素如何与特定代谢应激源相互作用，从而使女性较男性承受更大的血压影响，目前尚未明确。然而，现有证据已显示这种性别差异性血压应激反应并不限于代谢暴露。临床与生理学研究表明，在40岁之前，男性对交感神经应激的血压敏感性高于女性；但在绝经后女性中，这种敏感性则高于同龄男性。关于心理社会或职业应激源的血压反应研究结果尚不一致，但整体上，现有数据提示女性血压可能比男性更易受到多种急性和慢性自主神经应激的影响，尤其是绝经后女性，她们似乎最易发生血压升高、明确高血压及相关临床后果。
女性在生命不同阶段对某些外源性应激源表现出更高血压敏感性的机制尚未完全阐明，且很可能具有多因素基础，其中包括但不限于血管管径较小而承受相对更高剂量暴露。尤其在代谢应激方面，人体解剖和生理特征在健康状态下即存在显著性别差异。例如，女性与男性在皮下脂肪、内脏脂肪及棕色脂肪组织的数量和分布上均不同。因此，多器官系统基础底物的内在性别差异，可能是血压对应多种外源性应激源产生性别分化反应的重要前提。
能够影响血压轨迹的外源性因素还包括药物和治疗，其效应可能具有有意或无意的性别特异性。除降压药物对血压的影响在不同性别研究中控制程度不一外，给予女性的外源性激素治疗若采用口服制剂，可增加高血压风险，而其他给药形式如经皮制剂则可能呈中性甚至保护性作用。关于性别肯定激素治疗或跨性别激素治疗对血压的影响，目前证据仍有限且结果不一致；但近期研究提示，以睾酮治疗为主的人群可能存在较高血压风险，而以雌激素联合抗雄激素治疗为主的人群则可能具有较低血压风险。
Clinical implications and next steps
基于当前汇总证据，研究人员认为，在整个生命历程中，累积性外源性应激源与内源性因素共同作用，对女性血压轨迹的影响程度大于男性。如果这一概念框架在未来前瞻性研究中继续得到支持，则将引出一个关键临床问题：某些外源性应激源是否应按性别进行差异化管理，且对女性采取更积极干预。迄今为止，尚缺乏足够的前瞻性证据推动血压及相关风险的性别特异性临床管理。尽管最新指南已将HDP等女性特异性疾病纳入临床考量，但若能系统评估更广泛适用的基于性别的管理策略，或有助于填补现存证据空白。
在未来研究和实践中，还需特别注意性别差异结局及治疗反应的年龄依赖性。例如，对血压升高本身采取更积极控制策略，其获益可能仅存在于较早阶段或较年轻年龄；一旦长期血压升高已与动脉僵硬化相对应，这种变化往往较难逆转，对传统强化降压治疗的反应也可能不再具有优势，甚至可能不利。与此同时，随着全球老龄人口持续增加，在老年患者中实施强化血压管理时，必须充分识别其多样化风险—获益特征下的潜在危害。譬如，尽管良好控制血压有助于降低房颤或心力衰竭背景下的累积风险，但常规降压方法在合并多重用药、衰弱和伴直立性低血压的自主神经功能障碍等年龄相关状态时，也可能带来晕厥和跌倒等意外伤害。相较之下，某些代谢靶向药物，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists），可能具有更有利的血压效应，尤其适用于处于年龄相关血压升高早期阶段的女性。
总体而言，随着未来持续开展的大型前瞻性队列研究和更具代表性的人群研究，对血压性别差异机制的认识将进一步深化，并有望提升针对全体人群血管健康的诊断、预后评估与治疗策略的精准化水平。
