生长激素释放激素 (growth hormone-releasing hormone, GHRH) 是一种下丘脑神经肽，可刺激垂体分泌生长激素 (growth hormone, GH)，构成中心性的 GHRH-GH-胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 内分泌轴。除其经典的内分泌功能外，GHRH 及其受体在垂体外组织广泛表达，调节包括心血管功能和神经保护在内的多种生理过程。临床前研究表明，合成的 GHRH 类似物（如 MR-409）可通过调控钙离子处理，减轻糖尿病患者的血管钙化、增强心肌梗死后的心脏修复，并恢复心力衰竭患者的舒张功能。在缺血性卒中模型中，MR-409 表现出神经保护作用，可降低死亡率并促进神经再生。在动物模型中进行的研究证实了这些化合物在多种心肌病和缺血性卒中中的疗效和治疗益处。值得注意的是，这些益处独立于 GH/IGF-1 信号通路，凸显了其在心脑血管疾病中的治疗潜力。本叙述性综述综合了来自动物模型的证据，强调 GHRH 类似物是具有临床转化前景的候选药物。纳入的文献通过在 PubMed 数据库中系统检索关键词 “GHRH analogues”、 “cardiovascular disease” 和 “ischemic stroke” 获得，并依据其与治疗应用和临床前疗效的相关性进行筛选。
引言部分指出，心脑血管疾病仍是全球死亡的首要原因，而现有疗法面临诸多局限，如难以阻止疾病进展或逆转心脏与血管重塑等根本性病理改变。许多患者对现有药物反应不佳，支架置入或血栓切除术等干预措施治疗窗口狭窄且复发率高。代谢性疾病发病率上升和人口老龄化进一步加重了疾病负担。此外，卒中神经保护策略尽管临床前数据良好，但临床疗效有限。因此，亟需针对疾病特异性通路、促进血管再生而非仅仅缓解症状的创新疗法。GHRH是一种由44个氨基酸组成的神经肽，主要在下丘脑弓状核合成，其N端1-29氨基酸序列构成与受体结合的生物活性核心，而C端区域调控分子稳定性和生物效力。GHRH通过与垂体前叶的GHRH受体 (GHRH receptor, GHRHR) 结合，经由下丘脑-垂体-GH轴刺激GH的合成和分泌，从而发挥经典内分泌功能。然而，新近证据表明GHRHR在垂体外组织如心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及多种神经元群体和神经干细胞 (neural stem cells, NSCs) 中广泛表达，提示其具有超越内分泌调节的更广泛生理作用。该激素易被二肽基肽酶-IV (dipeptidyl peptidase-IV, DPP-IV) 迅速降解，因此通过结构修饰开发了稳定性更强、药代动力学特性更佳的治疗性类似物。GHRH通过GHRHR介导其生物学效应，GHRHR属于B类G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)，主要激活两条关键信号级联：环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)/蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) 通路和磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/Akt-丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 轴。cAMP/PKA通路不仅调节GH分泌，还在心血管和神经组织中发挥强大的抗凋亡作用。同时，PI3K/Akt信号促进细胞存活、血管生成和内皮一氧化氮产生，而MAPK/细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK) 通路驱动细胞增殖和组织修复机制。这些分子通路共同作用，使GHRH能够减轻氧化应激、减少缺血损伤并增强心脑血管系统的内皮功能，且这些保护作用独立于GH/IGF-1轴。GHRH及其类似物在心脑血管疾病中的治疗潜力已通过合成类似物的开发得到显著推进。诺贝尔奖得主Andrew V. Schally团队的开创性工作已产生超过100种优化化合物，包括具有增强受体亲和力的JI系列（如JI-34）以及具有延长半衰期和改进组织特异性的MR系列类似物（如MR-409、MR-502）。这些工程化肽在心力衰竭 (heart failure, HF)、心肌梗死 (myocardial infarction, MI)、卒中和血管性痴呆的临床前模型中表现出显著疗效，其机制涉及抗炎、抗凋亡和促血管生成等多方面作用。值得注意的是，某些GHRH拮抗剂（如MIA-602和MIA-690）在发挥既定抗肿瘤特性的同时，也显示出悖论性的心脏保护作用。日益丰富的GHRH类似物库，凭借其多样的药理学特性和组织特异性作用，为满足心脑血管疾病未被满足的临床需求提供了有前景的治疗途径，并有望超越传统方法革新治疗范式。这是一篇叙述性综述，基于临床前证据总结了GHRH及其类似物在心脑血管疾病中的治疗潜力。为识别相关文献，研究人员检索了PubMed数据库至2026年4月，使用关键词包括“GHRH analogues”、“cardiovascular disease”、“myocardial infarction”、“heart failure”、“ischemic stroke”、“neuroprotection”和“angiogenesis”。额外的文章从已检索论文的参考文献列表中识别。仅纳入同行评议、以英文发表、聚焦于GHRH及其类似物在心脑血管领域治疗应用、作用机制或临床前疗效的研究。
GHRH信号具有多面性作用，从垂体GH调节到垂体外治疗应用。下丘脑-垂体 GHRH/GH/IGF-1 轴是一个关键的内分泌调节系统，调控身体发育和代谢稳态。GHRH在下丘脑合成并运输至垂体前叶，与生长激素细胞上的GHRHR结合，刺激GH合成和分泌。释放的GH随后通过直接与分布于各种组织的GH受体相互作用以及主要由肝脏介导的IGF-1间接机制发挥生物学效应。该轴调控包括骨、软骨、骨骼肌和心血管组织在内的多个器官系统的细胞增殖、分化和成熟等基本生理过程。该系统通过IGF-1介导的长环和GH介导的短环反馈机制维持紧密调节，确保适当的葡萄糖和脂质代谢、组织生长和伤口愈合。重要的是，GHRHR在垂体外组织功能表达的发现揭示了GHRH信号远超其经典内分泌作用，为靶向该通路治疗多种疾病开辟了新的治疗可能性。GHRHR属于B类G蛋白偶联受体家族，主要激活腺苷酸化酶 (adenylate cyclase, AC)/cAMP/PKA信号级联。当GHRH结合时，GHRHR与Gαs蛋白相互作用，刺激cAMP产生，进而通过电压门控通道促进钙离子内流和GH囊泡胞吐。cAMP/PKA通路进一步磷酸化转录因子cAMP反应元件结合蛋白 (cAMP response element-binding protein, CREB)，通过其启动子区域的cAMP反应元件 (cAMP response elements, CRE) 增强GH和GHRHR基因的表达。此外，GHRH通过Gβγ亚基激活磷脂酶C (phospholipase C, PLC) 通路，产生肌醇三磷酸 (inositol triphosphate, IP3) 和二酰甘油 (diacylglycerol, DAG)，以动员细胞内钙库并放大GH分泌。在垂体外，GHRH信号与其它关键通路相交，包括PI3K/Akt、ERK1/2 MAPK和Janus激酶/信号转导与转录激活因子 (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)，这些通路调节各种组织的细胞存活、增殖和代谢功能。实验研究表明，GHRH通过这些通路保护心肌细胞免受缺血损伤，抑制PKA、PI3K、ERK1/2或STAT3会消除其心脏保护作用。GHRHR及其剪接变体（如剪接变体1，SV1）在垂体外组织广泛表达，包括心肌、血管内皮细胞、平滑肌细胞、间充质干细胞 (mesenchymal stem cells, MSCs)、神经细胞和胰腺，以及多种肿瘤细胞，在其中介导多样的生理和病理过程。在非垂体组织中，GHRH信号可能涉及GHRHR的剪接变体，例如在某些癌症中缺乏跨膜结构域但保留功能活性的SV1。与垂体中GHRH通过经典cAMP/PKA信号作用不同，垂体外效应可能涉及替代通路，例如当GHRHR与Gαs型G蛋白偶联时的一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase, NOS)/NO/环磷酸鸟苷 (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 通路。此外，GHRH在肿瘤中表现出自分泌/旁分泌功能，通过激活MAPK和PI3K/Akt促进细胞增殖。在心血管系统中，GHRH通过ERK1/2和PI3K/Akt依赖性机制减少心肌梗死面积、减轻肥大并增强内皮功能。鉴于其多效性，GHRH信号是代谢、心血管和肿瘤疾病有前景的治疗靶点。GHRH激动剂增强胰腺β细胞功能、改善心脏修复并加速伤口愈合，使其成为糖尿病和心力衰竭的潜在治疗方法。相反，GHRH拮抗剂通过阻断自分泌GHRH信号和抑制GH/IGF-1轴来抑制肿瘤生长，在前列腺癌、乳腺癌和肾癌中显示出疗效。
GHRH及其合成类似物在心脑血管疾病中通过调节血管生成、改善内皮功能、抗炎、抗氧化和抗凋亡机制发挥关键的心血管调节作用。GHRH激动剂（如JI-34， MR-409）通过激活内皮细胞和祖细胞上的GHRHR，增强血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 驱动的PI3K/Akt/mTOR信号，并改善缺血条件下的组织灌注来促进血管生成。相反，拮抗剂（如MIA-602）通过抑制VEGF和VEGFR通路来抑制肿瘤中的病理性血管生成。GHRH还调节内皮功能，其中IGF-1介导一氧化氮 (nitric oxide, NO) 依赖性血管舒张，而MR-409等激动剂则通过抗氧化和抗炎作用直接改善血管舒张。此外，GHRH类似物通过调节核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)、核因子E2相关因子2 (nuclear erythroid 2-related factor 2, Nrf2) 和PI3K/Akt通路，保护心血管疾病免受氧化应激、炎症和凋亡的影响，减少梗死面积并防止血管钙化 (vascular calcification, VC)。此外，GHRH激动剂增强心肌细胞中的钙离子处理，改善心力衰竭中的收缩力和舒张功能。具体而言，在血管生成调节方面，GHRH促进血管生成主要通过两种机制：(1) 直接激活血管内皮细胞和干细胞（如MSCs，内皮祖细胞 (endothelial progenitor cells, EPCs)）上的GHRHR；(2) 间接通过GH/IGF-1轴刺激。GHRH刺激垂体释放GH，诱导肝脏产生IGF-1，后者激活内皮和基质细胞中的PI3K/Akt/mTOR信号，促进VEGF转录。GHRH或其激动剂（如JI-34， JI-38）也与GHRHR结合，触发下游信号通路，包括STAT3、PI3K/Akt和MAPK/ERK，这些通路上调VEGF表达和分泌，并增强内皮细胞的存活、增殖和迁移。相反，GHRH拮抗剂（如MIA-602， MIA-604）通过阻断GHRHR信号来抑制肿瘤血管生成。在内皮功能调节方面，GHRH的血管舒张作用涉及直接和间接途径，IGF-1是其血管作用的关键介质。GHRH本身通过增强内皮祖细胞激活促进血管生成。GHRH激动剂如MR-409通过抗氧化和抗炎机制改善内皮依赖性舒张功能，有时独立于GH/IGF-1。GHRH和IGF-1在调节内皮屏障完整性和通透性中起关键作用。GHRH激动剂（如JI-34和MR-409）通过减少肌球蛋白轻链磷酸化并增强cAMP依赖性信号来稳定内皮屏障，从而抵消高通透性。MR-409通过上调Nrf2以抑制VEGF和炎症，进一步保护血管免受渗漏影响。在抗炎、抗氧化和抗凋亡效应方面，GHRH类似物表现出强大的作用。在脂多糖诱导的炎症模型中，这些肽抑制NF-κB、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 和白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)，同时上调关键的抗氧化防御调节因子Nrf2。GHRH拮抗剂（如MIA-602）进一步通过减少活性氧 (reactive oxygen species, ROS)、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2来减轻氧化应激。GHRH通过激活GHRHR信号，在心肌细胞中触发PI3K/Akt和ERK1/2通路，抑制促凋亡因子并增强细胞存活。在钙离子处理调节方面，GHRH类似物改善心肌细胞兴奋-收缩耦联中的钙离子处理。在压力超负荷小鼠中，GHRH激动剂MR-409增强心肌细胞收缩力，其特征是钙瞬变上升更快和肌膜结构改善。它还能恢复肌浆/内质网钙ATP酶2α (sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2α, SERCA2α) 的表达。在血管紧张素II诱导的射血分数保留型心力衰竭 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 模型中，GHRH激动剂MR-356通过增加受磷蛋白 (phospholamban, PLB) 磷酸化和稳定兰尼碱受体2 (ryanodine receptor 2, RyR2) 来加速钙离子衰减和肌节松弛。
GHRH及其类似物在心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病中具有治疗潜力。近期研究强调了GHRH类似物在减轻心血管疾病关键病理过程中的潜力，包括VC、缺血性心脏病 (ischemic heart disease, IHD)、HF和年龄相关性心血管衰退。与传统的GH或IGF-1治疗不同，GHRH类似物发挥多效性作用：抗炎、抗氧化和抗纤维化，同时避免了全身性GH/IGF-1升高的不良后果。临床前研究证明了它们抑制平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cells, VSMCs) 骨源性转化、减少心肌梗死后梗死面积、改善心脏重塑和对抗年龄相关线粒体功能障碍的能力。这些益处是通过直接激活GHRHR介导的，表明这是一种靶向性强且安全性好的方法。在血管钙化方面，GHRH类似物通过抑制VSMCs的骨源性标志物如Runt相关转录因子2 (runt-related transcription factor 2, Runx2)、骨桥蛋白和骨钙素的表达来减轻VC。研究表明，MR-409通过激活cAMP/PKA和PI3K/Akt通路，抑制NADPH氧化酶活性并减少ROS产生，从而抑制NF-κB-Runx2/ALP介导的骨源性过程。在缺血性心脏病方面，临床前研究证明合成的GHRH激动剂在急性心肌梗死动物模型中具有显著的心脏保护作用。GHRH激动剂（JI-38， MR-356， MR-409）治疗可减少梗死面积、改善心功能并减轻不良重塑，其机制涉及增强心脏干细胞增殖、血管生成和抗凋亡信号。这些效应通过GHRHR激活介导。GHRH激动剂促进心肌修复涉及多条通路，包括激活PI3K/Akt、ERK1/2和cAMP/PKA/CREB生存信号级联，减少心肌细胞凋亡，并增强心脏祖细胞募集、刺激细胞增殖和增加毛细血管密度。此外，GHRH激动剂调节炎症和纤维化反应，减少促炎细胞因子并抑制促纤维化通路。在心力衰竭方面，GHRH类似物通过调节钙离子处理、炎症和纤维化表现出多靶点心脏保护作用。在压力超负荷诱导的心力衰竭模型中，MR-409通过阻断Gq信号并激活cAMP/PKA通路来减轻心脏肥大和改善心功能。在HFpEF模型中，MR-356通过GHRHR依赖性抑制转化生长因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)、单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte attractant protein-1, MCP-1) 和α-平滑肌肌动蛋白 (α-smooth muscle actin, α-SMA) 来减少心肌细胞肥大和纤维化，同时增强舒张功能和钙离子动力学。在年龄相关心血管衰退方面，衰老是心血管疾病的主要风险因素，GHRH/GH/IGF-1轴功能下降通过损害线粒体功能、增加氧化应激和纤维化导致心血管功能障碍。GHRH类似物通过多种保护机制展现出应对年龄相关心血管衰退的显著前景。例如，长期给老年小鼠使用MR-409可全面改善心脏功能和运动能力，其作用机制包括通过GHRHR/cAMP/PKA信号增加视神经蛋白1 (optic atrophy protein 1, OPA1) 长亚型与短亚型的比例来恢复线粒体健康。
在脑血管疾病中，GHRH及其类似物通过作用于中枢神经系统的GHRH受体发挥神经保护和再生作用。GHRH和GHRHR在中枢神经系统中表达，超越了其在下丘脑-垂体轴中的经典作用。GHRHR mRNA和蛋白在脑内皮细胞、神经干细胞、皮层、海马和脑肿瘤中被检测到，它们通过旁分泌方式调节神经活动。合成的GHRH类似物（GHRH-As），如JI和MR系列（如JI-34， MR-409），表现出增强的稳定性和受体亲和力，能够靶向调节中枢神经系统功能。GHRH激动剂通过多种机制发挥神经保护作用，包括抗凋亡、抗氧化和抗炎作用。在缺血性卒中模型中，GHRH类似物（特别是MR-409）提供多模式益处。研究显示，在短暂性大脑中动脉闭塞小鼠中，皮下给予MR-409可显著降低死亡率、减轻海马萎缩并改善功能恢复。这些效应通过激活NSC上的GHRHR，增强Akt/CREB和脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF)/原肌球蛋白受体激酶B (tropomyosin receptor kinase B, TrkB) 通路来促进增殖，同时抑制凋亡。MR-409通过减少炎症和氧化应激改善了缺血微环境，从而更好地支持NSC在脑室下区和海马齿状回颗粒下区的存活和向功能神经元分化。GHRH类似物也显示出在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的潜力，可减少β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、神经炎症和神经元/突触丢失，同时改善认知功能。
GHRH类似物作为治疗心脑血管疾病的新型多模式治疗药物具有广阔的临床转化前景，但也面临药代动力学、安全性和临床验证等挑战。广泛的临床前研究证实了GHRH类似物，特别是激动剂MR-409，在心脑血管疾病中的显著治疗潜力。其益处主要归因于对局部GHRHR的直接激活，如多项关键研究中血浆GH/IGF-1水平未显著升高所示。在心脑血管领域，MR-409通过cAMP/PKA信号通路抑制骨源性标志物来减轻VC，同时改善内皮功能。它还能通过促进VEGF/PI3K/Akt介导的血管生成、减少梗死面积和改善左心室功能来增强心肌梗死后的心脏修复。此外，MR-356通过正常化钙离子处理和减轻纤维化来改善HFpEF模型的舒张功能，而MR-409则逆转了射血分数降低型心力衰竭中的病理性肥大。在缺血性卒中模型中，MR-409表现出神经保护和再生作用。然而，这些类似物的临床转化面临相当大的挑战。主要障碍包括次优的药代动力学特性，如半衰期短、肽不稳定和血脑屏障穿透不足。其次，GHRH受体在组织中广泛表达引发了长期安全性的担忧。主要风险源于GH/IGF-1轴的持续激活，可能导致剂量依赖性代谢紊乱、心血管并发症，并需要警惕肿瘤风险评估。为了应对这些转化挑战，研究人员提出了一种多层面的转化策略和明确的研发路线图。一个核心组成部分是系统整合先进的递送技术以克服关键的药代动力学限制，这包括：1) 使用D-氨基酸取代进行结构优化以增强稳定性；2) 用于持续和靶向递送的工程化制剂，例如用于慢性心血管疾病长期释放的可生物降解聚合物微球（如PLGA），以及用于增强脑血管疾病脑内生物分布的纳米颗粒系统（如表面修饰的脂质纳米颗粒）或鼻内给药；3) 开发偏向性激动剂或组织归巢肽偶联物以实现组织特异性靶向；4) 利用多组学方法优先开发生物标志物，以识别最可能响应的患者群体。该策略通过分阶段路线图执行。第一阶段（临床前优化）必须优先开发类似物及其递送系统，在临床相关的大动物模型（如用于VC的动脉粥样硬化老年小型猪，用于卒中的非人灵长类动物模型）中严格验证疗效和安全性。第二阶段（临床开发）应采用精准医学框架，利用生物标志物对患者进行分层。在最高优先级适应症上的初步临床试验必须包括对领先制剂的全面药代动力学/药效学评估，直接比较递送效率和靶点参与度，为后期研究奠定坚实基础，并采用自适应性II期试验设计，能够同时评估心脑血管终点。总之，GHRH类似物代表了一种突破性的治疗策略，其靶向多种病理通路的能力为治疗复杂心脑血管和缺血性脑血管疾病提供了新的希望。然而，实现其潜力取决于系统地解决从药代动力学到长期安全性的转化挑战。未来的研究必须致力于优化递送系统、在高级模型中验证疗效和安全性，并执行生物标志物指导的智能化临床试验。成功推进这一路线图有望确立GHRH类似物作为治疗目前难治性心脑血管疾病的一类新型多模式治疗药物。
