氟在自然界中主要以化合物的形式存在，适量的氟化物摄入对维持人类健康至关重要。然而，长期过量摄入氟化物会导致多种组织和器官受损[1]、[2]。大量研究表明，氟化物具有不可忽视的生殖毒性，尤其是对男性生殖系统[3]、[4]、[5]、[6]。它可以穿透血睾屏障（BTB），损害组织结构和男性生殖功能[7]。尽管已经对氟化物的男性生殖毒性进行了广泛研究[8]、[9]、[10]，但其潜在的分子机制仍不完全清楚。
现有研究将氧化应激、内质网应激、炎症途径和表观遗传修饰作为氟化物诱导的生殖损伤的主要机制。氟化物暴露会增加活性氧（ROS）的产生，降低睾丸组织中抗氧化酶的活性，并升高丙二醛（MDA）水平，导致精子膜脂质过氧化和精子发生功能障碍[11]。在细胞水平上，氟化物通过线粒体途径（细胞色素c释放、caspase-3激活）和死亡受体途径（Fas/FasL、caspase-8）诱导睾丸生殖细胞凋亡[12]。这些研究主要关注氟化物对生殖系统的直接影响，而氟化物暴露后全身生物学效应引起的间接生殖损伤尚未得到充分关注。众所周知，通过消化道摄入是饮用水氟中毒的暴露途径。作为一种外来物质，氟化物可引发肠道微生物群失调和肠道壁破坏[13]、[14]。随后，远端组织的功能可能受到炎症、免疫和代谢物介导途径的影响。肠道微生物群通过代谢物、免疫和炎症影响男性生殖健康的调控网络被称为肠道-睾丸轴。然而，肠道-睾丸轴在氟化物诱导的男性生殖损伤中的潜在作用尚未阐明。
肠道分泌的炎症因子可能是氟化物通过肠道-睾丸轴引起生殖损伤的重要介质。一项研究[15]表明，过量摄入氟化物会导致大鼠肠道微生物群显著改变并加重结肠炎。类似的动物实验证据表明，氟化物会破坏肠道结构并增加肠道通透性。这些改变随后会触发促炎细胞因子的释放并引发肠道焦亡[16]。此外，氟化物通过上调IL-17A表达和激活caspase-1/11依赖性途径在睾丸组织中诱导焦亡，最终损害精子发生[17]。此外，核因子-κB（NF-κB）表达的上调会促进睾丸炎症并引发睾丸铁死亡[18]。总体而言，这些观察结果表明炎症在肠道和睾丸组织损伤中起关键作用，并可能作为氟化物暴露与肠道-睾丸轴介导的男性生殖损伤之间的关键介质。
基于上述研究背景和假设，本研究建立了涉及氟化钠（NaF）处理和粪便微生物群移植（FMT）的大鼠体内模型，并结合了人类结直肠腺癌细胞（Caco-2）和永生化人类Sertoli细胞（IHSCs）的体外间接共培养。通过整合体内和体外实验方法，本研究旨在系统探讨肠道-睾丸轴在氟化物诱导的男性生殖损伤中的调控作用，特别关注识别和验证核心潜在机制。最终，这些发现可能为预防和控制氟化物诱导的男性生殖损伤提供科学参考。
