研究人员系统分析了2015至2025年发表的86项评估mRNA、DNA、肽（peptide）、树突状细胞（Dendritic Cell, DC）、病毒载体（virus vector）及全肿瘤细胞（whole tumor cell）平台治疗性疫苗的临床试验，以明确其临床实用价值及开发中的关键挑战。肽类疫苗占主导地位，而mRNA疫苗增长最快，常联合免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）。在1588例晚期疾病患者中，疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）为53%，客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）为18%。在辅助（adjuvant）治疗设置中，461例患者中有52%出现复发。尽管67%的患者表现出酶联免疫斑点试验（Enzyme-Linked Immunospot Assay, ELISPOT）阳性T细胞应答，但未观察到其与临床疗效的相关性。大多数不良事件（Adverse Event, AE）为轻至中度，以发热（pyrexia）、疲劳（fatigue）及注射部位反应为主。因此，治疗性疫苗显示出良好的安全性和免疫原性（immunogenicity），但单药疗效有限，强调需采用联合方案及鉴定个性化免疫原性新抗原（neoantigen）以增强临床获益。
Introduction（引言）
治疗性肿瘤疫苗旨在通过激活和扩增患者体内已存在的恶性肿瘤特异性免疫反应，区别于预防病毒感染相关癌症的预防型疫苗。过去十年，肿瘤免疫学、抗原发现及分子递送技术的进步使基于疫苗的实体瘤治疗方案重新受到关注。这些疫苗主要旨在刺激可识别并清除肿瘤细胞的细胞毒性CD8+ T细胞及辅助CD4+ T细胞应答。然而，实体瘤因免疫抑制微环境（Immunosuppressive Microenvironment, TME）、抗原呈递异质性及免疫逃逸机制给疫苗疗效带来巨大挑战。为此，多种疫苗平台被研究，包括肽类制剂、树突状细胞（DC）疫苗、病毒载体系统、核酸疫苗（RNA和DNA）及灭活全肿瘤细胞疫苗。其中肽类疫苗研究最广泛，mRNA疫苗近年因RNA稳定化及脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）递送技术的突破获得大量关注。尽管常能诱导可测定的T细胞免疫反应，临床结局仍较温和且持久的客观缓解少见。疫苗诱导的免疫激活与肿瘤退缩间相关性有限，凸显了明确疗效免疫学相关标志物及预测性生物标志物（biomarker）的需求。鉴于免疫检查点抑制剂（ICI）可克服肿瘤诱导的免疫抑制，其与疫苗的整合成为合理的联合策略。
Methods（方法）
在PubMed、Embase、Web of Science和CENTRAL Cochrane中进行系统文献检索，纳入2015年1月1日至2025年8月31日发表的评价实体瘤治疗性疫苗疗效的临床试验。检索策略结合医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）与自由词。研究筛选遵循首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，排除血液恶性肿瘤、预防性疫苗、非癌症疫苗、临床前研究、病例报告及综述。最终纳入86项临床研究。
数据提取按疫苗平台分类为RNA疫苗、DNA疫苗、肽疫苗、DC疫苗、病毒载体疫苗及灭活肿瘤细胞疫苗。提取参数包括研究数量、临床试验分期、个性化（personalized）与现货型（off-the-shelf）疫苗比例、晚期姑息治疗与术后辅助治疗比例、以及旨在激活T细胞或B细胞的比例。
临床结局方面，晚期肿瘤姑息治疗组依据RECIST 1.1标准提取最佳总体疗效（Best Overall Response, BOR），包括完全缓解（Complete Response, CR）、部分缓解（Partial Response, PR）、疾病稳定（Stable Disease, SD）和疾病进展（Progressive Disease, PD），计算疾病控制率 DCR = (CR+PR+SD)/总可评估患者。辅助治疗组记录复发与未复发人数。
从各研究中提取疫苗诱导T细胞应答——即ELISPOT检测γ-干扰素（Interferon-γ, IFN-γ）分泌阳性率。阳性判定标准各研究不同（如≥2倍或≥3倍升高、显著高于阴性对照或绝对斑点数超出阈值等）。通过Pearson相关分析评估ELISPOT阳性率与DCR的相关性。
从各研究安全可评估队列提取不良事件（AE），按常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v4或v5）分级汇总1–2级、3–4级及5级事件，并分析严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）发生率。统计各疫苗组中发生率>1%的特定AE。
统计分析使用GraphPad Prism 10.4，分类变量以频数和百分比描述，DCR按组分计算，ELISPOT阳性率与DCR行Pearson相关分析，P<0.05认为有统计学意义。
Results（结果）
Overview of included trials on solid tumor vaccines（纳入实体瘤疫苗试验概况）
共纳入86项试验，肽类疫苗41项最多，DC疫苗14项，病毒载体10项，mRNA疫苗8项（近五年开展），DNA疫苗7项，灭活肿瘤细胞疫苗4项，其他2项。大多数为早期研究：I期48项（56%），I/II期22项（26%），II期15项（17%），III期仅1项。RNA与DNA疫苗均为单臂设计；其余平台仅少数设对照臂，且异质性大，疫苗组与对照组生存差异无统计学意义。72%为现货型疫苗，28%为个性化疫苗（mRNA个性化占比最高达50%）。97%的疫苗设计旨在激发T细胞介导免疫（CD8+ 和CD4+ ），仅3项针对B细胞。79%研究入组晚期患者，21%为术后辅助；27%研究联合ICI，其中mRNA疫苗组联合率达75%。
Clinical outcomes of therapeutic vaccine（治疗性疫苗临床结局）
68项姑息治疗试验共1588例可评估患者：CR 52例（3%），PR 230例（15%），SD 557例（35%），PD 749例（47%）。总体DCR为53%（839/1588），ORR（CR+PR）为18%。各平台DCR分别为：病毒载体72%、其他类别68%、DNA 57%、肽49%、DC 48%、mRNA 47%、灭活肿瘤细胞49%。
18项辅助治疗后研究共461例可评估，242例（52%）出现复发。mRNA组复发率37.5%，肽组50%，DC组61%，DNA组60%，全细胞组21%。
免疫原性分析显示51项（59.3%）研究采用ELISPOT评估，另24.4%采用多参数流式细胞术检测CD107a、IFN-γ、TNF-α等。1781例患者中1189例（67%）ELISPOT阳性。Pearson相关分析显示ELISPOT阳性率与ORR（R2 =0.055）及DCR（R2 =0.0003）均无显著相关性；ELISPOT非应答率与进展疾病率（PDR）亦无显著关联（R2 =0.003）。各亚组分析同样无显著相关性。表明外周血IFN-γ分泌T细胞数量不足以作为肿瘤微环境中抗肿瘤活性的替代指标。
Treatment-related adverse events（治疗相关不良事件）
79项研究安全性分析显示各平台任意AE发生率：mRNA 94.8%、肽81.6%、DC 78.3%、病毒载体77.7%、DNA 61.3%。大多数为1–2级轻度AE：mRNA 76%、肽69.5%、DC 69.6%、病毒载体73.6%、DNA 52.5%。3–4级AE发生率各平台3.7%–11.6%，mRNA较高（18.9%）。5级AE≤2%仅见于肽和病毒载体组。SAE发生率低，mRNA组最高（8%）。
各平台>1%特定AE：mRNA最常见发热（52.4%）、寒战（37.8%）、疲劳（23.2%）、注射部位反应（21%）；DNA以注射部位反应（43.5%）为主；DC疫苗疲劳（13.7%）和发热（7.9%）较低；肽疫苗注射部位反应（55.1%）、贫血（27.2%）、疲劳（17.8%）；病毒载体疲劳（45.9%）、注射部位反应（38.3%）；全肿瘤细胞疫苗注射部位反应（48.3%）、疲劳（15.6%）。注射部位反应、疲劳和发热是各平台共有最常见AE。
Adjuvant（佐剂使用情况）
因肽抗原分子量小、清除快且缺乏危险信号，需强效佐剂。41项肽疫苗研究中，14项使用Montanide ISA 51，8项用聚肌胞胞苷酸（poly-ICLC, TLR3/MDA5激动剂），4项用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF），2项用Montanide ISA 720VG，其余分别使用OPT821、CV8102（RNA adjuvant）、腺病毒5型载体、海藻糖脂肪酸硫酸酯、MIS416（NOD2/TLR9激动剂）、葡萄糖吡喃脂A（Glucopyranosyl Lipid A, GLA, TLR4激动剂）、OK-432、磷酸铝及CpG-7909（TLR9激动剂）。
Discussion（讨论）
本系统评价汇总2015–2025年86项实体瘤治疗性疫苗临床试验，显示领域仍以早期研究为主，肽疫苗占主导，mRNA平台迅速扩展且多与ICI联用，反映向协同联合免疫治疗策略的范式转变。汇总DCR 53%、ORR 18%，提示疫苗单药罕致显著肿瘤缩小但可稳定疾病，潜在通过诱导免疫平衡发挥长期免疫监视作用；辅助治疗52%的高复发率提示清除微小残留病灶及建立持久保护性免疫仍有挑战。
肿瘤疫苗疗效受自身抗原低免疫原性及TME免疫抑制限制，佐剂是必需组份。Montanide ISA系列通过"储库效应（depot effect）"延缓肽降解并持续呈递抗原；poly-ICLC通过I型干扰素促进交叉呈递；CpG-7909与GLA模拟病原相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs）更强效激活DC；RNA adjuvant通过TLR7/8提供炎症信号。未来需开发生物工程化佐剂以重塑抑制性TME。
ELISPOT虽敏感但本研究发现外周血IFN-γ ELISPOT阳性与临床疗效无相关性，原因包括无法检测并存的调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg）扩增——若Treg比例高，"阳性"ELISPOT未必带来临床获益。需同步监测抑制性亚群以评估疫苗"净"免疫调节效应。建议采用多维生物标志物如多因子细胞因子谱、多功能性T细胞分析（IFN-γ/TNF-α/IL-2共表达）及T细胞受体（T-cell Receptor, TCR）测序追踪克隆扩增与持久性。
近五年mRNA疫苗兴起得益于RNA稳定化及LNP技术，个性化新抗原mRNA疫苗联合PD-1阻断在黑色素瘤和胰腺癌中初显疗效，印证疫苗"启动"T细胞浸润、ICI"解除"局部抑制的协同逻辑。
各平台特点：肽疫苗安全可规模化但需佐剂；DC疫苗效价受细胞来源、抗原负载及成熟方案影响波动大；DNA疫苗人体内免疫原性有限但电穿孔递送或有改善；病毒载体具强免疫刺激但面临预存免疫力及生产工艺限制；mRNA代表个性化新抗原靶向方向。
安全性上AE多为轻中度，mRNA组全身炎症症状（发热、寒战）致3–4级及SAE比例略高，部分试验含ICI或化疗故毒性归因受限。
综上，治疗性肿瘤疫苗安全且具免疫原性，但单药疗效有限。与ICI、放疗或其他免疫调节剂联用对实现有效肿瘤控制至关重要。未来试验应纳入标准化免疫监测平台、采用预测缓解的免疫特征指导联合设计，并利用单细胞转录组或TCR克隆性评估等更功能性免疫相关标志物。下一代疫苗将依托个性化新抗原发现、人工智能表位预测及优化mRNA/自扩增RNA（Self-amplifying RNA, saRNA）平台，筛选真正能诱导持久肿瘤特异性T细胞应答的免疫原性新抗原是将疫苗免疫原性转化为实体瘤患者临床获益的关键。
Data availability（数据可用性）
支持本研究结果的所有数据均呈现在文章中，原始统计数据可根据合理要求向通讯作者索取。
Ethics statement（伦理声明）
本研究仅基于已发表数据，未涉及作者开展的新人体或动物实验，故不适用伦理批准及知情同意。
CRediT authorship contribution statement（作者贡献声明）
Fengqi Qiu：撰写初稿、可视化、验证、软件、资源、项目管理、方法学、调研、基金获取、形式分析、数据整理、概念化。Yilan Sun：撰写—审阅与编辑、验证、监督、项目管理、基金获取。Darren Wan-Teck Lim：撰写—审阅与编辑、监督、资源、调研、概念化。
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