摘要 背景与目的 肾功能损害的个体是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的高风险人群。研究人员假设，残余胆固醇（Remnant cholesterol）升高可解释有无肾功能损害个体中部分复发性ASCVD事件的风险。方法 研究纳入了来自哥本哈根通用人口研究（CGPS）的107,480名个体和来自英国生物银行（UK Biobank）的356,755名个体。其中，8,051名（CGPS）和16,857名（UK Biobank）在基线时患有ASCVD。肾功能损害定义为基线时估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<60 ml/min/1.73 m2 ，残余胆固醇通过标准血脂谱计算得出。结果 在CGPS和UK Biobank中，基线时患有ASCVD的个体中，分别发生了1,975例和3,849例复发性ASCVD事件。残余胆固醇每升高1 mmol/L（39 mg/dL），在CGPS中复发性ASCVD事件的风险比（hazard ratio, HR）为1.34（95%置信区间[CI]：1.19-1.51），在UK Biobank中为1.51（1.34-1.71），在伴有和不伴有肾功能损害的个体中估计值相似。低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）胆固醇与两项研究中的复发性ASCVD事件均无关联。在CGPS和UK Biobank中，残余胆固醇分别解释了基线时患有ASCVD的个体中复发性ASCVD事件超额风险的2.6%（95%CI：1.3%-4.0%）和2.7%（1.7%-3.7%）。两项研究均未发现残余胆固醇与肾功能损害对ASCVD事件超额风险存在交互作用。结论 在基线时患有ASCVD且伴有和不伴有肾功能损害的个体中，残余胆固醇而非LDL胆固醇，解释了部分复发性ASCVD事件的风险。
**论文解读**
动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）是全球主要的死亡原因之一，其复发事件给患者和社会带来沉重负担。尽管已确立了低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）胆固醇作为ASCVD的主要治疗靶点，但即便在达到LDL胆固醇治疗目标后，患者的“残余风险”依然存在。已知肾功能损害（impaired renal function）是ASCVD的独立危险因素，其特征是血脂异常谱，表现为甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）胆固醇降低，以及富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins）代谢清除受损。有ASCVD病史且合并肾功能损害的患者，其心血管事件复发风险极高。然而，LDL胆固醇降低疗法在肾功能损害人群中的效果似乎不佳，提示该人群中复发事件的主要风险因素可能并非LDL胆固醇。既往研究表明，残余胆固醇——即富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇含量——与肾功能损害个体首次发生ASCVD事件相关，但其是否也导致合并肾功能损害的ASCVD患者事件复发风险尚不明确。因此，本研究旨在利用大型前瞻性队列，检验残余胆固醇升高是否能解释有无肾功能损害个体中部分复发性ASCVD事件的风险。
本研究由Fie Pilsgaard等人开展，利用两个大型前瞻性队列：来自丹麦的哥本哈根通用人口研究（Copenhagen General Population Study, CGPS）和来自英国的英国生物银行（UK Biobank）。研究共纳入464,235名个体，其中CGPS包含107,480名个体（8,051名在基线时患有ASCVD），UK Biobank包含356,755名欧洲血统个体（16,857名在基线时患有ASCVD）。通过链接国家级登记系统（丹麦死亡原因登记处、丹麦患者登记处以及英国的类似国家登记处），研究人员对参与者进行了长期随访，以确定ASCVD事件的发生。肾功能通过基于肌酐的eGFR进行评估，残余胆固醇通过总胆固醇减去LDL胆固醇再减去HDL胆固醇计算得出。主要的分析方法包括Cox比例风险回归模型用于评估风险，中介分析用于评估残余胆固醇对超额风险的解释度，并使用限制性立方样条评估非线性关系。本研究结果发表在《Atherosclerosis》杂志。
**研究背景与主要方法**
研究人员利用CGPS和UK Biobank这两个大型、前瞻性、基于人群的队列，研究了残余胆固醇与复发性ASCVD事件风险的关系，并特别关注了肾功能状态的影响。关键方法包括：利用国家登记系统进行长期无失访随访以确定ASCVD事件；使用eGFR评估肾功能并定义肾功能损害；通过标准血脂谱计算残余胆固醇；采用Cox回归模型分析风险比，并使用中介分析（mediation analysis）量化残余胆固醇对基线ASCVD所导致的事件复发超额风险的解释比例。
**研究结果**
1. **脂质和脂蛋白水平**：在两个队列的基线ASCVD患者中，随着eGFR降低（肾功能变差），残余胆固醇水平升高，这一趋势在CGPS中更为明显。甘油三酯水平也随eGFR降低而升高，而载脂蛋白B（apolipoprotein B, apoB）仅在CGPS中显示出类似趋势。无论是否使用降脂药物，残余胆固醇水平均随eGFR降低而升高。
2. **复发性ASCVD事件风险**：在CGPS和UK Biobank中，较高的残余胆固醇水平均与复发性ASCVD事件风险增加相关。残余胆固醇每升高1 mmol/L，CGPS中的风险比为1.34，UK Biobank中为1.51。该关联在肾功能正常和肾功能损害的亚组中均存在，尽管后者的置信区间较宽。与之形成对比的是，LDL胆固醇与两个队列中的复发性ASCVD事件风险均无显著关联。apoB则与风险增加相关。
3. **残余胆固醇解释的超额风险**：中介分析显示，在CGPS和UK Biobank中，残余胆固醇分别解释了基线ASCVD所导致的复发性ASCVD事件超额风险的2.6%和2.7%。在肾功能正常的亚组中，这一比例分别为2.0%和2.4%。在肾功能损害亚组中，该解释比例未达到统计学显著性，但研究未发现残余胆固醇与肾功能对超额风险存在交互作用。LDL胆固醇和apoB均未解释显著比例的超额风险。
**讨论与结论**
本研究的核心发现在于，对于已患ASCVD的个体，无论其肾功能是否受损，升高的残余胆固醇（而非LDL胆固醇）能够解释其心血管事件复发的部分风险。这一结果具有重要的临床意义。机制上，肾功能损害患者常出现的apoC-III水平升高会抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性，导致富含甘油三酯的脂蛋白及其携带的残余胆固醇清除减少。残余脂蛋白能够穿透动脉内皮并滞留在血管壁中，引发胆固醇沉积和炎症，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成和进展。尽管LDL胆固醇是普通人群ASCVD预防的主要靶点，但在肾功能损害等特殊亚群中，其作用可能被残余胆固醇等其他风险因素所超越。本研究提示，对于高复发风险的ASCVD患者，尤其是合并肾功能损害者，除了关注LDL胆固醇降低外，将残余胆固醇作为额外的治疗靶点可能是一种合理的策略。当然，这种治疗策略仍需通过随机对照试验来验证。目前，他汀类药物作为基石治疗，因其能同时降低残余胆固醇和LDL胆固醇，仍是这类患者最重要的血脂管理药物。
总之，本研究得出的结论是：在伴有和不伴有肾功能损害的ASCVD患者中，残余胆固醇升高而非LDL胆固醇升高，解释了部分复发性ASCVD事件的风险。虽然他汀类药物在整体人群中是最重要的降脂治疗，但在ASCVD患者中，无论其肾功能如何，在降低LDL胆固醇的基础上，关注并降低残余胆固醇水平似乎是审慎且必要的。
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