中国人群中预测的致病性COL4A3-COL4A5变异体的流行率估计及其对临床实践的意义

曾梦瑶|张长明|高星健|张佳慧|姜松|曹亚楠|刘志红

南京大学医学院附属金陵医院国家肾脏疾病临床研究中心，中国南京

摘要

研究背景与目的

IV型胶原的α3α4α5链由COL4A3、COL4A4和COL4A5基因编码，对肾小球基底膜以及眼睛和听觉结构的结构完整性和功能至关重要。本研究旨在评估这些基因的致病性变异在中国普通人群中的流行情况。

研究设计

本研究为横断面研究。

研究背景与参与者

我们分析了来自ChinaMAP项目的10,588名参与者的基因组数据，这些参与者通过无偏抽样方法从中国27个省份招募而来。

暴露因素

COL4A3、COL4A4和COL4A5基因的致病性变异。

研究结果

分析方法

根据ACMG/AMP指南，通过过滤流程识别出预测的致病性变异，并使用ANNOVAR和VEP进行注释。流行率计算为携带至少一个致病性变异的个体比例。采用Wilson评分方法计算95%置信区间（CI）。

结果

在中国MAP队列中，共检测到93个COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性变异。COL4A3的流行率为0.99%，COL4A4为0.41%，COL4A5为0.15%，总体流行率为1.55%（95% CI，1.33–1.80%）。COL4A5变异在男性和女性之间的等位基因频率无显著差异（P = 0.548）。两个COL4A3错义变异（p.Leu1598Arg和p.Gly1286Arg）的流行率分别高达0.20%和0.13%。

局限性

由于缺乏详细的临床信息，许多意义不明确的变异无法得到明确分类；同时缺乏关于是否存在肾脏疾病的数据，因此无法确定这些结果的普遍性。

结论

本研究显示，中国人群中致病性COL4A3、COL4A4和COL4A5变异的流行率较高——大约是gnomAD队列的1.6倍——表明中国存在较大的IV型胶原相关疾病遗传负担。这些发现可能为临床诊断和基因检测提供参考。

通俗语言总结

IV型胶原基因（COL4A3、COL4A4和COL4A5）对肾脏功能至关重要。当这些基因携带有害变异时，可能导致Alport综合征和其他肾脏疾病。通过对10,588名中国成年人的基因组数据分析，我们发现每64人中就有1人（1.55%）携带这些变异，这一比例是其他人群的1.6倍。其中两种基因变异在中国人群中尤为常见。这些发现可能有助于临床诊断和基因检测，从而实现更个性化的肾脏护理。

引言

遗传背景在决定人类疾病的易感性、临床表现、治疗反应和进展方面起着重要作用。^1,2例如，多基因风险评分可以识别出疾病进展加速的高风险个体^3,4而罕见的单基因变异通常会定义常见疾病中的侵袭性亚型^5,6因此，全面了解个体的遗传特征对于精确的风险评估、及时干预和个性化预防策略至关重要⁷

IV型胶原是基底膜的基本组成部分，是一种具有灵活网络形成能力的蛋白质，对组织支架和细胞信号传导至关重要⁸。它由六个α链（α1–α6）组成，这些链组装成三种不同的异三聚体：α1α1α2、α3α4α5和α5α5α6⁹与普遍存在的α1α1α2网络不同，α3α4α5三聚体的表达模式非常有限，主要位于肾小球基底膜（GBM）以及眼睛、内耳和远端肾小管的基底膜中¹⁰

IV型胶原的α3、α4和α5链分别由COL4A3、COL4A4和COL4A5基因编码。COL4A3和COL4A4基因位于2号染色体的2q35-q36区域，而COL4A5基因位于X染色体上¹¹

COL4A3-COL4A5基因的致病性变异已被证实是遗传性肾脏疾病的致病因素。COL4A5的致病性变异可导致X连锁Alport综合征，其特征是血尿、蛋白尿和进行性肾衰竭，常伴有感觉神经性听力损失和眼部异常；而携带COL4A3或COL4A4致病性变异的个体可能发展为常染色体Alport综合征或薄基底膜肾病（TBMN）^{12, 13, 14}。新的证据表明，这些基因的致病性变异不仅限于经典的Alport综合征，还可能与其他多种肾脏疾病有关，包括局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和囊性肾病^{15, 16, 17, 18}

尽管已报告了COL4A3、COL4A4和COL4A5基因中的1000多种致病性变异，但这些变异在人群中的具体分布和频率仍不清楚。基于下一代测序技术（NGS），最近的研究显示，在慢性肾脏疾病（CKD）或原因不明的肾衰竭患者中，约2.7%至13.6%存在COL4A3-COL4A5致病性变异^{19, 20, 21, 22, 23, 24}。在一个家族性CKD队列中，COL4A3-COL4A5基因的致病性变异检出率高达41.2%，这突显了它们在CKD发展和进展中的潜在作用²⁵

在这项研究中，我们分析了10,588名无已知肾脏疾病的中国人的WGS数据，旨在评估中国人群中COL4A3、COL4A4和COL4A5基因的致病性变异的流行率。这项研究将为基因数据库增加祖先多样性提供重要数据，加深我们对IV型胶原相关疾病的理解，并为早期识别高风险个体奠定遗传基础

章节片段

数据集

本研究使用了China Metabolic Analytics Project（ChinaMAP）第一阶段中的10,588名个体的基因组数据。ChinaMAP是一个基于人群的基因组项目，旨在全面描述中国不同地区的遗传结构，重点关注代谢性疾病²⁸参与者通过无偏抽样方法从中国27个省份随机招募，未进行选择性筛选（表S1）。

ChinaMAP队列中的COL4A3致病性变异

通过方法中描述的过滤流程，我们在ChinaMAP队列中识别出49个高置信度的COL4A3致病性变异（表S5）。在这些变异中，错义突变最为常见（71.4%，35/49），其次是移码插入/缺失（12.2%，6/49）、剪接位点变异（8.2%，4/49）和无义突变（8.2%，4/49）。值得注意的是，74.3%（26/35）的错义变异涉及甘氨酸替换，这对胶原结构完整性至关重要

讨论

新的证据表明，个体的遗传背景是复杂慢性疾病发病和临床进程的根本驱动因素。这一遗传因素显著影响表型异质性，解释了为什么一些患者病情进展迅速，而另一些患者则保持稳定