先进合成方法按其定义包括可重新定义复杂分子骨架获取策略的手段，从而推动相关领域的进展。在超大（数亿至数百亿）按需构建化合物库的时代，现代药物化学家的工具包需满足多样性与复杂性生成的要求，兼顾时间效率、成本效益及可持续性问题。代表性全球供应商包括PharmaBlock/Alipheron AG、Chemspace和Synple Chem；其中后者除提供虚拟筛选所得苗头/先导化合物的按需合成外，还提供自动化合成技术及基于胶囊式合成仪（类比胶囊咖啡机）的预优化反应方案。另一方面，可持续性原则依托于废物减量，绿色指标倾向于惩罚辅助剂、计量试剂的使用，而鼓励催化剂、保护基策略及低能耗低溶剂需求的纯化步骤。可持续性不应仅被视为伦理义务，而应视为技术创新与方法进步的主要驱动力。诸多可持续性特征实际上与高通量实验(High-Throughput-Experimentation, HTE)相契合，HTE可使苗头化合物识别、苗头到先导转化及先导化合物优化从数月缩短至数天（图1a）。与此同时，新兴机器人平台可自主翻译文献中的操作程序，实现可靠合成、实验设计、发现与优化及已报道结果的验证，从而提高实验稳健性并促进结构复杂且具有药用价值化合物的可重现自动化合成。能递送高纯度化合物的高效合成方法适用于生物直测(Direct-to-Biology, D2B)策略，将纳摩尔级合成与粗反应混合物的生物活性筛选相结合。例如，F. Barthels等人通过依赖后期铜(I)催化叠氮-炔环加成(CuAAC)的高通量纳摩尔级合成(nanoSAR)鉴定了金黄色葡萄球菌TrmD选择性抑制剂。近期D. J. Blair等人报道了药物化学中最常用的有机转化反应——Buchwald-Hartwig偶联与酰胺键形成——被用于创建20,000个反应混合物，通过声滴喷射质谱在13小时内分析（1.2秒/样品），亲和选择质谱(Affinity-Selection Mass Spectrometry, ASMS)支持了可作用于CRBN-LCK的分子胶(Molecular Glues, MGs)的鉴定。然而该工作沿袭了J. Krönke和A. Dömling于2023年开创的D2B分子胶鉴定先河。与蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)不同，分子胶的理性设计更具挑战性且常靠偶然发现，而这可通过将自动化纳摩尔级合成与板上细胞表型分析整合来加速。得益于其固有的探索能力与适合组合合成的特点，选用了两种异腈多组分反应(Isocyanide-based Multicomponent Reactions, IMCRs)，即Ugi四组分反应(U-4CR)和Ugi-四唑反应(UT-4CR)，均涉及羰基组分（醛或酮）、胺、异腈及羧酸或叠氮三甲基硅烷(TMSN3)。E14从384个合成化合物（基于U-4CR和UT-4CR的理论化学空间为23,520个化合物）中脱颖而出，可降解IKZF1/3、GSPT1和GSPT2，并在多种癌细胞系中具有广谱抗增殖活性（图1b）。同时J. D. Harling在1536孔板中以酰胺键形成为基础纳米级合成了650个PROTACs，由一名科研人员与液体处理机器人于不到一个月内完成后续生物学评价（图1c）。除HTE外，IMCRs也被探索作为简化PROTACs获取的强有力工具（图1c），或作为合成驱动项目的灵感来源如双重选择性c-Myc/BCL-2 G-四链体(G-quadruplex, G4)结合剂的仿生合成（图1d），此处利用Groebke-Blackburn-Bienaymé反应(GBBR)并以核苷碱基为核心设计策略获取能形成极化π-堆积相互作用和特异性氢键的药效骨架——这是选择性结合不同G4拓扑结构的关键特征。近期GBBR在GABA-A受体调节剂的发现中发挥主导作用，许多其他不涉及异腈的多组分反应也持续证明其在推进药物化学项目中的不可替代价值。值得注意的是，艾伏尼布(ivosenib/Tibsovo)——2018年FDA批准用于治疗复发或难治性急性髓系白血病(AML)的口服异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂——通过对U-4CR产物库的高通量筛选被发现，且目前仍沿用相同开发合成路线进行吨级生产。上述案例凸显此类高通量平台需要具广谱底物适应性且满足放大要求的高效稳健合成方法以加速药物研发进程，而多组分反应(MCRs)在此方面独具优势，同时也是获取宽（及超宽）类药化学空间的有力工具。后者在过去数十年被多次重新定义：2009年F. Lovering将sp3碳及手性中心的存在与新药的成功能功关联并提出"逃离平面国(Escape from Flatland)"，而近期I. Churcher和C. W. Murray指出该趋势在过去15年未延续，反而呈现"回归平面国(Return to Flatland)"，此回归受高效金属催化交叉偶联反应构建C(sp2)–C(sp2)和C(sp2)–杂原子键能力的推动。毕竟，化学合成进步与药物发现的本质联系使这一切不足为奇。由此引入可见光光（氧化还原）化学——近年最具意义的通过新方式生成分子或发现更高效制备有价值生物活性分子方法的进展之一。这些方法利用UV-A(λ=365 nm)或可见光在极温和条件下产生开壳层物种。除直接光化学反应（利用自由基前体的光活性）外，可见光敏感光氧化还原催化剂的使用改变格局：受激发后可触发自由基前体的氧化或还原。光氧化还原催化先驱包括诺贝尔奖得主D. MacMillan、D. Nicewicz、T. Yoon和C. Stephenson。D. MacMillan称："不仅是更快合成分子，更能一步合成以前做梦都想不到的分子。"如早期应用实例：默沙东(MSD)首席工艺化学家D. DiRocco开发了用于奥达那替尼(odanacatib)制备合成的C(sp3)–H直接氟化（单步vs多步）方法（图2a），DiRocco表示"彻底改变了对该API组装方式的思考"。同年(2014)D. MacMillan和G. Molander将光氧化还原与过渡金属（镍）催化联用以实现挑战性的C(sp3)–C(sp2)交叉偶联。此后光氧化还原催化及可见光光化学方法正式进入制药公司常规工具包。值得注意的是光触发方法可为DNA编码文库(DNA-Encoded Libraries, DELs)及同位素标记化合物如18F-氟化和氘化(2H–)提供高效途径；前者为放射配体，后者近几十年成为改善代谢稳定性和安全性的可行治疗策略。首款"重药(heavy drug)"——氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine/Austedo)于2017年获FDA批准治疗亨廷顿舞蹈症及迟发性运动障碍——已成为现代药物化学史的一部分（图2b），其上市开启了在代谢不稳定位点系统性利用氢-氘交换获得更多氘代药物（如VV116/deuremidevir、donafenib、deuruxolitinib及首个从头氘代药物deucravacitinib），众多候选物正处于I至III期临床（图2b）。尽管光（氧化还原）化学反应的放大可能存在问题，连续流(continuous flow)等使能技术的进步提供了实用解决方案（图2c）：流动反应器窄通道确保均匀照射、高效传热传质及反应参数精确控制，放大可通过增加并联单元(numbering-up)或延长运行时间实现。附加优势含可控试剂加入、高效混合、降低危险潜能及多维参数优化，推动其在药物研发中的应用。需注意早期发现阶段仍倾向间歇(batch)反应器，流动技术更多在工艺开发阶段采用——此时放大性、稳健性与安全性至关重要。流动化学使光驱动转化在工业环境中得以应用，包括API及高级中间体的公斤级制备，如青蒿素、prexasertib和odanacatib的生产。气-液过程中流动条件允许高压下精确控气，便于使用氧气等难溶气体；如流动光氧化快速获取7-亚胺噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物作为纳摩尔级PTP4A3抑制剂，反应时间从数天缩至分钟且保持广谱底物适用性和官能团耐受性。除光转化外，连续流化学也精简多组分反应以加速药物化学工作流（图2c），如用流动Joullié-Ugi反应合成新型吲哚啉基金属β-内酰胺酶抑制剂：哌罗吲哚烯中间体与三苯甲基异腈和羧酸衍生物短时反应得关键中间体并保持非对映选择性，串联序列可直接得含硫醇终产物而无需分离不稳定中间体。连续流法也用于靶标导向的构效关系(SAR)研究，如结合Negishi交叉偶联与在线液-液萃取流动平台快速组装苯基咪唑类结核分枝杆菌蛋白酶体抑制剂类似物以加速SAR分析。将流动化学与自动化、下游操作、过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)、生物分析及计算工具整合是进一步缩短发现周期的方向（图2d），分子设计—合成—生物评价—数据分析闭环在小分子药物发现中渐受重视，若干团队已展示概念验证系统。近期工作描述了集成Negishi交叉偶联与在线液-液萃取的自动化连续流平台制备C(sp3)富集类药分子；另一突出例子是结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈和贝叶斯(Bayesian)优化算法的集成流动系统（图2d）：系统自主选反应、调参数并通过集成光谱分析产物后将数据反馈入优化模型精炼后续实验选择，这种闭环系统促进了高产率C–C和C–N键形成反应（包括难实现的杂芳基官能团化及复杂分子后期修饰）的优化与执行，高质量细粒度反应数据（含正负结果）支持药物发现中探索与先导优化的系统化反应空间扫描。上述使能技术除用于构建砌块合成外也可用于后期官能团化(Late-Stage Functionalization, LSF)，利用复杂骨架固有反应性实现优异化学、区域和立体选择性。LSF目前被视为避免候选药物药代性质优化时从头合成(de novo synthesis)的先进合成工具，节约时间与资源，也可用于老药新用(drug repositioning)。Pfizer的M. S. Lall等人(2020)将氯雷他定(loratadine)的LSF与定量核磁共振(qNMR)联用获26个类似物用于体外药理和药代研究，鉴定出对人H1受体亲和力强且代谢稳定性改善的化合物。除光/电化学法外LSF也可通过酶促合成实现，如G. J. Tarver等人用市售细胞色素P450试剂盒(PolyCYPs)对生物相关化合物进行后期羟基化并筛抗曼氏血吸虫、杜氏利什曼原虫、克氏锥虫和布氏锥虫活性（图2e），若干位点是传统化学法难及或无法实现的，反应用于制备最多800 mg衍生物——虽绝对量不大但表明酶已可用于制备级合成（尚需进一步优化）。生物催化已成为药物化学成熟工具，可实现高区域与立体选择性转化并广泛用于化学-酶级联序列。蛋白质工程与定向进化显著拓展酶适用范围与效率，实现传统化学法困难或不切实际的转化。酶已成功用于高对映/立体选择性药物制备，减少合成步骤同时保持或提升对映体纯度、免除金属催化剂——如西他列汀(Sitagliptin)合成（图2f）中用转氨酶(transaminase)催化pro-Sitagliptin不对称胺化得(S)-Sitagliptin。多步合成中生物催化剂可与常规化学转化高效整合以简化复杂分子获取，实例如：用氨裂解酶(ammonia lyase)和转氨酶实现作为兴奋性氨基酸转运蛋白抑制剂的取代天冬氨酸/谷氨酸类似物关键立体选择性胺化步骤；用TnmH O-甲基转移酶在温和条件下对tiancimycin进行选择性O-烷基化制备抗体-烯二炔抗生素偶联物（图2g）；以及Molnupiravir合成中含脂肪酶(lipase)催化步骤。领域成熟度进一步体现于近期全酶促药物合成报道——默沙东研究人员给出Islatravir完全酶促路线（多步多酶类）。总体而言酶在药物合成中通过减少中间体分离及试剂溶剂消耗实现更高效可持续工艺，提升原子经济性并降低环境影响（反映于更低的工艺质量强度Process Mass Intensity, PMI）。综上，虽LSF、生物催化、骨架/分子编辑(skeletal/molecular editing)及光化学、电化学和流动化学等使能技术已是成熟工具，API规模化合成诸多领域仍面临严峻可持续性挑战：①肽合成仍需大量过量试剂；②氟化试剂与条件绿色指标差；③无溶剂机械化学(mechanochemical)放大困难。为减轻溶剂环境负担，水相反应介质实现直接"drop-in"工艺是良策；微胶束催化(micellar catalysis)除减有机溶剂外也可通过B. Lipshutz提出的"nano-to-nano"效应助力元素可持续性。虽钯及相关贵金属催化剂催化效率无可匹敌，基于有机或地壳丰产金属开发形成C–C和C–杂原子键的新方法（尤指高化学/区域/立体选择性）仍极为重要。精准医疗(precision medicine)时代尤其欢迎药物有机合成中的精准化学(precision chemistry)方法论——药物化学的推进与现代先进合成方法的发展密不可分。
《现代药物化学中的先进合成方法(Advanced Synthetic Methods in Modern Medicinal Chemistry)》论文解读
研究背景与意义
现代药物发现面临化合物库多样化与复杂化需求、合成时间-成本控制压力及绿色可持续发展要求三重挑战。传统逐步合成难以匹配超大（亿至百亿级）按需化合物库构建速度，且大量保护-脱保护步骤、计量试剂使用和能耗高的纯化带来严重环境负担（高Process Mass Intensity, PMI）。同时，"逃离平面国"向"回归平面国"的趋势变化反映出金属催化交叉偶联等新方法对药物化学空间探索的重塑。在此背景下，有必要系统梳理并评述可加速苗头化合物识别、先导优化及扩大类药化学空间获取效率的先进合成策略与使能技术，阐明其对缩短药物研发周期及提升过程可持续性的贡献。该综述发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，旨在全面归纳高通量实验(HTE)、多组分反应(MCRs)、可见光光氧化还原催化、连续流化学、后期官能团化(LSF)及生物催化在现代药物化学中的应用、典型案例及待解挑战，强调先进合成方法与药物化学进步的共生关系。
